Quelles sont les causes de l’infertilité mâle ? Alain Ducos et Alain Pinton équipe « Anomalies chromosomiques et Méiose » Katia Massip Master EQSA – SEVAB 15/10/2010

Plan I - Quelques rappels II - L’infertilité mâle III – Environnement et infertilité IV – Anomalies chromosomiques et infertilité

La Méiose La méiose conduit, à partir d’une cellule diploïde, à la formation de quatre cellules filles haploïdes. 2n => n Elle permet la transmission de l’information génétique mais aussi son brassage Master EQSA – SEVAB 23/09/2008

La Gamétogenèse L’ovogenèse débute lors de la vie embryonnaire et la méiose est discontinue La spermatogenèse début à la puberté et est permanente ( Hassold & Hunt, 2001)

La spermatogenèse Spécificités: La spermatogenèse a lieu dans les tubes séminifères des testicules pubères. La spermiogénèse est la différenciation du spermatide en spermatozoïde. Cette maturation est contrôlée par les cellules de Sertoli. Chez l’homme, la méiose dure environ deux semaines et la spermiogénèse trois semaines (74 jours) à une T< 34°C Lymphocyte Le mauvais fonctionnement d’une de ces étapes peut causer une infertilité. Lymphocyte

La spermatogenèse Spermogramme normal Volume / Ph 2 - 6 ml / 7,2 - 8,0 Concentration au moins 20.106 spz/ml Mobilité 50% de spz avec mobilité progressive ou 25% avec mouvement rapide dans l'heure suivant l'éjaculation Morphologie Au moins 30% normaux Vitalité Au moins 75% vivants Lymphocyte

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Les causes d’infertilité 8% des hommes présentent une infertilité 48% 52% Infertilités obstructives ou mécaniques Troubles de la spermatogenèse 4% des hommes Congénitales Post-infectieuses Cryptorchidie Varicocèle Causes endocriniennes Causes environnementales (III) Causes génétiques (IV) 1) Les infertilités obstructives : Elles correspondent à une obstruction siégeant sur les voies excrétrices des spermatozoïdes entre les testicules et le carrefour uro-génital. Différentes pathologies peuvent être en cause. Nous allons en citer quelques unes : - Les anomalies congénitales : Correspondent à l’absence de développement d'une partie plus ou moins étendue des voies excrétrices Les obstructions post infectieuses : Surviennent à la suite d’infections génitales 2) Les troubles de la spermatogenèse : Deux mécanismes peuvent être à l'origine d'un déficit de la spermatogenèse : un défaut de stimulation du testicule par atteinte de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire ou un état pathologique touchant primitivement le testicule. a) Les causes endocriniennes : Elles sont secondaires à un état pathologique touchant l'hypothalamus, l'hypophyse ou l’action périphérique des androgènes. - La cryptorchidie : Correspondant à l’absence de descente d'un ou des deux testicules dans le scrotum, c’est une cause majeure d'altération de la spermatogenèse. La situation intra-abdominale du testicule entraîne une altération de la spermatogenèse (La physiopathologie exacte n’est pas connue mais implique probablement une modification de l'environnement thermique). - La varicocèle : Correspond à la dilatation des veines spermatiques avec un reflux. Elle s'accompagne souvent, mais pas toujours, d'une altération de la spermatogenèse dont la physiopathologie reste controversée. C’est une anomalie fréquente retrouvée chez 15 % de la population générale et 40 % des hommes infertiles. Elle est le plus souvent gauche ou bilatérale. Les Faculté de Médecine de Sousse Urologie Page 5 indications thérapeutiques sont la douleur (plutôt une pesanteur), l’hypotrophie testiculaire et des anomalies de la spermatogenèse. Dans ce cadre le traitement de la varicocèle entraîne souvent une amélioration de la qualité du sperme. - Lésions testiculaires : par infection virale (oreillons : orchite ourlienne), plus rarement infections à d’autres germes, traumatismes etc.. . Dans la majorité des cas, la cause exacte des altérations de la spermatogenèse reste inconnue

Détection d’une infertilité Diagnostique à l’aide du spermogramme Une oligospermie se définit par un nombre de spermatozoïdes inférieur à 20 millions/ml. Les causes sont nombreuses : varicocèle, infection chronique; intoxication alcoolo-tabagique, toxicomanie, maladies endocriniennes Une asthénospermie se définit par moins de 40 % de mobilité. Ses causes sont liées à l'oligospermie ; Une tératospermie se définit par la présence de plus de 60 % de formes anormales. Les causes sont d'ordre génétique et dépistées par le caryotype. Une azoospermie se définit par l’absence totale de spermatozoïdes

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Environnement et infertilité Depuis les années 20, division par 2 de la quantité moyenne de spz dans un éjaculat Détérioration de la fonction reproductive mâle Augmentation des composant chimiques environnementaux

Environnement et infertilité Les produits gonadotoxines auxquels nous sommes exposés : Produits chimiques : Solvants organiques (Ethers de glycol) Perturbateurs de la fonction de reproduction Rejets de l’industrie du plastique.. (air) Pesticide/Herbicide/Fongicide/Nématocide (directe) DDT, PAHs… Le di-bromo-chloro-propane (DBCP) utilisation non contrôlée au Costa Rica entre 1970-80 dans plantations de bananiers => stérilité d’environ 1500 ouvriers. Métaux lourds (Air et Alimentation) Plomb, Mercure (bio-accumulation dans certains poissons) Lithium Augmentation des anomalies chromosomiques et des cassure de l’ADN dans les spz – Xia et al 2004, 2005 oligospermies généralement réversibles sur quelques mois azoospermies irréversibles

Environnement et infertilité (Suites) Médicaments : hyper-tenseurs (bêtabloquants, clonidine), certains antibiotiques (sulfamide, nitrofurantoïne) certains anti-inflammatoires (sulfasalazine), stéroïdes anabolisants, molécules utilisées en chimiothérapie Autres médicaments … Radiations : radiothérapie, exposition à des polluants radioactifs.. Alcool, cannabis (et substances illicites)… azoospermies réversibles azoospermies irréversibles asthénospermies ou tératospermie Mode de vie :  de la T° du testicule de 1.8 à 5.2°C Exposition à la chaleur (soudeur, boulanger) Conduite en voiture, vie sédentaire (bureau) azoospermies réversibles

Environnement et infertilité Effets sur la spermatogenèse Exemple l’exposition au tabac (d’après Sépaniak et al, 2006) Cadmium Nicotine et Cotine Arsenic (et sels d’arsenic) => stress oxydatif Benzo-pyrene (produit résultant de la combustion de la cigarette) Hydrocarbures polyaromatiques Effets sur la spermatogenèse Lésion des tubes séminifères Toxicité du plasma séminal => altération de la quantité et de la qualité des spz (-15 à -25%) Dégradation des paramètres de mouvement des spz Augmentation des anomalies chromosomiques dans les spz Augmentation des anomalies de forme des spz (tératospermie)

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Causes génétiques de l’infertilité 10 à 15% des infertilités sévères chez l’Homme sont d’origine génétique (Ferlin et al., 2006) Les différentes causes : Microdélétions de l’Y Yq11 (région AZF  « azoospermia factors ») Mutations géniques Caractérisation difficile, à développer Anomalies chromosomiques : Anomalies des chromosomes sexuels Anomalies chromosomiques de structure Anomalies méiotiques 8 à 15% des cas Pas d’estimation 5.3% des cas (10x plus que dans la pop normale)

Anomalies chromosomiques et infertilité Les anomalies chromosomiques peuvent être à l’origine d’importants troubles de la reproduction : Van Assche et al. (1996) : anomalies chromosomiques et infertilité masculine Caryotypes anormaux rencontrés chez : 13,7% des azoospermiques 4,6% des oligozoospermiques Morel et al. (2004) : fréq. des translocations chez des hommes ctrlés avant ICSI T. réciproques 0,98% (x11 vs nouveaux nés) T. Robertsoniennes 0,95% (x10 vs nouveaux-nés) Munne et al. (2005) : fréquence des translocations équilibrées Population générale 0,2% Couples infertiles 0,6% Hommes avec infertilité sévère 2% à 3,2% Couples avec avortements répétés 9%

Anomalies chromosomiques et infertilité Anomalies des chromosomes sexuels Syndrome de Klinefelter (47,XXY - 0.1-0.2% nn) La prévalence est de plus de 12% chez des individus oligospermiques et 67% chez des azoospermiques (Ferlin et al., 2006) Les patients présentant des mosaïques 47,XXY/46,XY produisent des spermatozoïdes en nombre variable. Conséquences : - hypotrophie testiculaire - taux élevés d’hormones gonadotropes - très faible production spermatique peut être observée.

Anomalies chromosomiques et infertilité Translocation Robertsonienne Anomalie chromosomique de structure la plus fréquente avec les translocations réciproques chez l’Homme. Prévalence 0.1% chez les nouveaux nés (de novo dans 50% des cas) 0,8% des hommes infertiles sont porteurs de translocation Roberstonienne (Roux et al., 2005) soit environ 9 fois plus que dans la population générale Fusion de deux chromosomes par leurs régions centromériques Formation d’un chromosome métacentrique Conséquences : production de gamètes génétiquement déséquilibrés (2 et 20%) mais aussi arrêt partiel ou total de la spermatogenèse

Anomalies chromosomiques et infertilité Translocation réciproque Entre autosomes Prévalence 0.092% chez les nouveaux nés (De Braekeleer and Dao, 1991) La fréquence des translocations réciproques est 7 fois plus élevée chez des individus infertiles que chez les nouveaux nés. Conséquences : production de gamètes génétiquement déséquilibrés (45% en moyenne) mais aussi arrêt partiel ou total de la spermatogenèse Echange entre au moins deux chromosomes de segments chromosomiques Avec un chromosome sexuel : exemple avec Y Conséquences : Arrêt au stade spermatocyte I => azoospermie

Anomalies chromosomiques et infertilité Autres anomalies chromosomiques a b c d e Inversion Ce type de remaniement est 13 fois plus fréquent chez les hommes infertiles que chez les nouveaux nés (Krausz and Forti, 2000) a b c d e Conséquences : production de gamètes déséquilibrés (0 à 40%) Rotation à 180° d’un segment chromosomique impliquant (péricentrique) ou non (paracentrique) le centromère Chromosome marqueurs Ce type d’anomalie est 8 fois plus fréquente chez les hommes infertiles (De Braekeleer and dao, 1991)

Anomalies méiotiques et infertilité Les anomalies méiotiques Des études récentes menées sur des hommes infertiles ont montré une augmentation des défauts d’appariement (x2) et une réduction de la recombinaison (Sun et al. 2004; Egozcue et al. 2005; Guichaoua et al. 2005; Sun et al. 2005) Association avec la vésicule sexuelle

Conclusion: impact sur la fécondité humaine Diminution globale de la fertilité masculine Augmentation de l’âge auquel les femmes ont une première grossesse Augmentation du recours à la procréation médicalement assisté (PMA) Stimulation ovarienne et Insémination artificielle (tx de réussite 16%) Fécondation in vitro (FIV) (tx de réussite 20%) Intra-Cytoplasmique Sperme Injection (ICSI) (tx de réussite 30%)

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