Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire cibles cytokiniques cibles cellulaires Arnaud CONSTANTIN, constant@cict.fr Alain CANTAGREL Service de Rhumatologie, Hôpital Larrey, Toulouse Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire cibles cytokiniques cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Cascade des prostanoïdes Production de prostanoïdes: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes… conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre

- Mode d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) AINS Vane JR 1971 AINS - Inhibition production de prostanoïdes: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes… Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante… conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique…

Concept COX1 COX2 Balance COX1 COX2: Hla T 1992 Balance COX1 COX2: COX1: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes… COX2: conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre

- - Mode d’action des AINS sélectifs de la COX2 = Coxibs Coxibs AINS non sélectifs - AINS sélectifs (coxibs) - Coxibs Préserver la production physiologique de prostanoïdes Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante… Supprimer la production pathologique de prostanoïdes Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique…

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire cibles cytokiniques cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Glucocorticoïdes - + Inhibition directe de protéines pro-inflammatoires: AP-1, NFкB Inhibition de l’expression de protéines pro-inflammatoires: IL-1, IL-6, TNFα, PLA2, COX-2 Induction de l’expression de protéines anti-inflammatoires: lipocortine-1, IкB.

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire cibles cytokiniques cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Cytokines clés dans la pathogénie de la PR + Cytokines pro-inflammatoires Cytokines anti-inflammatoires - Cytokines clés dans la pathogénie de la PR Synoviocytes macrophagiques et fibroblastiques de la couche bordante: Production en grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (+) ou en plus petites quantités anti-inflammatoires (-) à action autocrine ou paracrine. Cellules TH1 de la couche profonde (exprimant CCR5 et CXCR3): Production en petites quantités de cytokines TH1 (IFNg, IL-17) contribuant à la réponse immunitaire, l’activation des fibroblastes et la destruction osseuse.

PR: déséquilibre de la balance cytokines pro-inflammatoires / anti-inflammatoires en faveur des cytokines pro-inflammatoires.

Cartilage TNF a IL1 b IL8 GM-CSF IL6 FOIE Moelle Osseuse Actions des cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les synoviocytes macrophagiques Activation des cellules endothéliales migration des leucocytes Cartilage Sécrétion de métalloprotéases TNF a IL1 b IL8 IL6 GM-CSF Activation des leucocytes Prolifération des fibroblastes sécrétion de métalloprotéases Moelle Osseuse Inhibition de l’érythropoièse stimulation des cellules myéloïdes production de plaquettes Prolifération et maturation des lymphocytes FOIE Synthèse des protéines de l’inflammation

Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine Imaginez des moyens de blocage des cytokines pour corriger le déséquilibre cytokinique entretenant l’inflammation articulaire de la polyarthrite rhumatoïde…

Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine

Blocage du TNF dans la PR en 2008 Infliximab (ACMC chimérique anti-TNF) Etanercept (protéine fusion [TNFRII]2FcIg) Adalimumab (ACMC humain anti-TNF)

Efficacité clinique de l’infliximab chez des patients atteints de PR active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX) ACR20, 50, 70: amélioration de 20%, 50% ou 70% de l’activité de la PR sur 2 ans

Efficacité structurale de l’infliximab chez des patients atteints de PR active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX) Évolution du score radiographique de destructions articulaires sur 2 ans

Tolérance des anti-TNF dans la PR Réactions à la perfusions (infliximab) Réactions aux points d’injection (étanercept, adalimumab) Complications infectieuses Infections à germes intra-cellulaires: tuberculose Infections respiratoires hautes à germes banals Autres infections opportunistes Risque tumoral  Syndromes lymphoprolifératifs  Tumeurs cutanées  Autres tumeurs solides Autres risques potentiels Affections autoimmunes: lupus induits Affections démyélinisantes du SNC Insuffisances cardiaques Olsen N et al. New Engl J Med 2004;350:2167-79.

Blocage de l’IL-1 dans la PR Anakinra (sIL-1Ra humain recombinant) IL-1=> signal (AcP=Accessory Protein) IL-1ra=> pas de signal

Blocage de l’IL-6 dans la PR Tocilizumab (ACMC humain recombinant anti-IL-6R)

Efficacité clinique du tocilizumab dans la PR RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du tocilizumab (2, 4 ou 8 mg/kg/mois) en monothérapie, ou en traitement combiné au MTX, en comparaison au MTX seul, à 16 semaines, chez 359 PR actives, d’origine européenne, ayant répondu de façon inadéquate au MTX. **p<0.05 vs MTX **p=0.001 vs MTX Maini R et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817-29.

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire cibles cytokiniques cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Biothérapies moléculaires commercialisées ou en voie de commercialisation dans la PR Rituximab Tocilizumab = MRA IL-6

Rationnel du ciblage des lymphocytes T dans la PR Rôle des lymphocytes T activés dans la pathogénie de la PR Promotion de la néoangiogénèse Formation des structures lymphoïdes Stimulation de la prolifération synoviocytaire Différenciation et activation des ostéoclastes

Outil du ciblage des lymphocytes T dans la PR Abatacept: protéine fusion CTLA4 humain recombinant et FcIg CTLA4 + Impact de l’abatacept sur les lymphocytes T dans la PR Blocage du signal de co-stimulation Blocage de l’activation optimale Blocage de la prolifération Blocage de la production de cytokines (TNFa, IFNg, IL-2…) par les λT effecteurs Blocage de la génération de lymphocytes T mémoire

Efficacité clinique de l’abatacept dans la PR RCT évaluant l’efficacité et la tolérance de l’abatacept (10 mg/kg/mois IV) en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 1 an, chez 652 PR actives, répondant de façon inadéquate au MTX. 73.1 39.7 48.3 18.2 28.8 6.1 63.7 39.3 P<0.001 Kremer J et al. Ann Inter Med 2006;144:865-76.

Rationnel du ciblage des lymphocytes B dans la PR Rôle des lymphocytes B dans la pathogénie de la PR Présentation d’antigènes Initiation et régulation des réponses cellulaires B et T. Production de cytokines pro-inflammatoires (TNFa et IL-1 notamment), activant les macrophages et amplifiant la réaction inflammatoire. Production d’IL-10 favorisant: - différenciation et activation des cellules dendritiques (présentation d’antigènes) - différenciation des lymphocytes B en plasmocytes (production d’autoanticorps).

Outil du ciblage des lymphocytes B dans la PR Rituximab: ACMC chimérique anti-CD20 Mécanismes d’action du rituximab sur les lymphocytes B dans la PR Lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 par apoptose, ADCC et CDCC. Modulation de l’activité des cellules exprimant les FCGR activateurs ou inhibiteurs.

Efficacité clinique du rituximab dans la PR RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du rituximab (1gx2 IV), en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 6 mois, chez 517 PR actives, en échec d’au moins un anti-TNF (REFLEX). P<0.0001 EULAR criteria Cohen S et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793-2806.

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire cibles cytokiniques cibles cellulaires nouvelles cibles potentielles… Module Appareil Locomoteur – 25/03/08