L'effet post-antibiotique: In vitro In vivo ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E L'effet post-antibiotique: In vitro In vivo Update mars 2011 P.L. TOUTAIN PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

L'effet post-antibiotique (EPA) Maintien de la suppression de la croissance bactérienne après avoir enlevé l'antibiotique du milieu PAE = délai à la croissance de 1 log10 PAE = T - C T = culture exposée C = culture de contrôle PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

Effet post-antibiotique (h) 9 8 7 2.8h 6 Log10 /mL 5 Témoin EPA (population qui a été exposée) 4 3 Heures 2 4 6 8 10 12 PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

EPA in vitro: facteurs de variation Du type d’antibiotique Du type de bactérie De la concentration de l’antibiotique De la durée de l’exposition à l’antibiotique De la taille de l’inoculum De la phase de croissance de la bactérie PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

L'effet post-antibiotique (EPA) Effet variable avec le germe, l'antibiotique, sa concentration et la durée d'exposition. L’EPA traduit la rémanence de l’action antibiotique et il est typiquement observé pour les antibiotique ayant une action irréversible ou lentement réversible sur les synthèses bactériennes Ex: aminoglycosides PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

L'effet post-antibiotique (EPA) Mécanismes • Persistance de l'antibiotique à ses sites de fixation • Temps de diffusion en dehors de la bactérie (quinolones) • Temps de régénération des enzymes de la bactérie • Temps de régénération des ribosomes (aminoglycosides) PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

Mécanisme de l’EPA pour les bêtalactamines Pour Streptococcus pyogenes il a été montré que l’EPA correspondait au temps nécessaire à la resynthèse des PBP (paroi) PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

L'effet post-antibiotique (EPA) Bêtalactamines Tétracyclines Chloramphénicol Macrolides Triméthoprime Aminosides Rifampicine durée Gram + ++ +++ + ++++ durée Gram - +++ ND + ++++ 0 = inférieur à 0.5h + = 0.5 à 1.52h ++ = 1.5 à 25h +++ = 2.5h à 4h ++++ > 4h ND = non déterminé PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse EPA in vivo PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse EPA in vivo (PA SME) Definition Différence exprimée en temps (h) entre un animal traité et un animal témoin pour que le nombre de bactéries dans un tissu puisse augmenter d’un 1 log10 quand les concentrations plasmatiques passent en dessous des CMI. L’EPA in vivo est totalement confondu avec les effets subinhibiteurs de l’antibiotique (c.a.d des effets directs de l’antibiotique en dessous de sa CMI) d’où la notion de PA SME (post-antibiotic sub-MIC effect) PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse EPA in vivo Mécanismes Actions non létales contre la bactéries persistance de l’action sur la bactérie pour une certaine durée pour laquelle les concentrations sont inférieures aux CMI PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse EPA in vivo Observé sur des modèles animaux L’EPA in vitro est prédictif de l’EPA in vivo mais l’EPA in vivo est plus long à cause des effets sub-inhibiteurs de l’antibiotique et/ou des effets sur les neutrophiles Une discordance majeure est vue pour les b- lactamines s et les streptocoques PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

EPA in vivo de la gentamicine vis à vis de K. pneumoniae 10 8 6 Log10 cfu/mL 4 Témoin EPA 2 T>MIC -2 2 4 6 8 10 12 14 hours PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Fantin et al., 1990, JAC

EPA in vivo des Macrolides Ils ont les plus longs des EPA Effets corrélé au temps > CMI PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse EPA in vivo de l’ Azithromycine pour Streptococcus pneumoniae (modèle de la cuisse chez la souris neutropénique) 10 9 8 EPA = 11.0 Hrs 7 Log10 CFU/Thigh 6 5 Témoin Azi 8 mg/kg 4 T>MIC 3 2 4 6 8 12 18 24 Temps (Heures) Graig PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

EPA sur les bacilles Gram - Bêtalactamines : en général, l’EPA est court ou inexistant pour les enterobacteriaceae et pour Pseudomonas aeruginosa On observe une recroissance rapide dès que les concentrations tombent en dessous des CMI Aminoglycosides : EPA prolongé Quinolones : Pas d’évidence d’ EPA in vivo PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

Signification thérapeutique de l'EPA Efficacité de l'EPA non démontrée L'effet est concentration et temps dépendant Si le t1/2 vie est court (1 h), l'EPA prolonge l'effet Si le t1/2 vie est long (>5 h), l'EPA n'au aucune signification propre car il disparait en même temps que décroissent les concentrations plasmatiques PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse