LES ANTIPARKINSONIENS Nadine OBOA – Pharmacien GH Charles FOIX- Jean ROSTAND

LES ANTIPARKINSONIENS I- GENERALITES A- DEFINITION B- HISTORIQUE-EPIDEMIOLOGIE-PREVALENCE C- PRINCIPALES FORMES CLINIQUES D- DIAGNOSTIC II- STRATEGIE THERAPEUTIQUE A- CLASSIFICATION DES ANTIPARKINSONIENS 1- La lévodopa (L-Dopa) 2- Les agonistes dopaminergiques 3- Les anticholinergiques 4- Les Inhibiteurs de la catéchol-O-methyltransférase (ICOMT) 5- Les Inhibiteurs de la mono-amine oxydase de type B (IMAO-B) 6- STALEVO B- PRINCIPAUX MEDICAMENTS UTILISES C- SOINS INFIRMIERS CONCLUSION

LES ANTIPARKINSONIENS I- GENERALITES A- DEFINITION Les antiparkinsoniens sont des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. Cette affection neurodégénérative se traduit par un ensemble de signes cliniques (appelé Syndrome parkinsonien) dû à une destruction relativement sélective des neurones dopaminergiques de la voie nigro striale, responsable du déficit en Dopamine dans le striatum. La principale lésion est une dégénérescence très localisée du locus niger (zone où sont situés les corps cellulaires des neurones dopaminergiques; les axones se dirigeant dans le striatum = noyau caudé + Putamen).

LES ANTIPARKINSONIENS B- HISTORIQUE - EPIDEMIOLOGIE – PREVALENCE La maladie de Parkinson fut décrite pour la première fois par Sir James Parkinson en 1817 sous le nom de « paralysie agitante ». Cette maladie touche environ 80 000 personnes en France, soit une prévalence de 1,4 pour mille. L’étiologie de la maladie reste mal connue à l’exception des traumatismes crâniens répétés chez les boxeurs.

C- PRINCIPALES FORMES CLINIQUES La maladie de parkinson est caractérisée par la triade Symptomatique suivante : l’akinésie, se caractérise par la rareté et la lenteur des gestes automatiques des malades le tremblement, prédomine au niveau des doigts au repos et cessent au cours des mouvements volontaires la rigidité, c’est une hypertonie qui touche essentiellement le tonus de posture Cette triade peut être associée ou non à des troubles dépressifs ou cognitifs.

D- DIAGNOSTIC La maladie de Parkinson est évaluée par différentes échelles d’invalidité : La WBS ( Webser Rating Scale) qui correspond à une évaluation physique L’ ERFC, évaluation rapide des fonctions cognitives L’ENPI, l’échelle nycthémérale de l’invalidité Parkinsonienne L’ehelle de Zerssen qui exprime la dépression Le Test à la L-dopa, utilisé pour confirmer le diagnostic.

STRATEGIE THERAPEUTIQUE Le traitement de la maladie de Parkinson s’appuie sur la physiopathologie de la Voie dopaminergique nigrostriée et vise à compenser la baisse de la dopamine dans le striatum due à l’atteinte pré- synaptique

A- CLASSIFICATION 1- La levodopa (L-dopa) C’est le précurseur immédiat de la dopamine, elle est rapidement et facilement transformée en dopamine, qui restaure le déficit de la synthèse de la dopamine au niveau du striatum. Elle est systématiquement associée à un inhibiteur de la dopa décarboxylase (qui permet d’éviter la transformation de la L-dopa en dopamine dans le sang circulant) L-dopa + Benzérazide MODOPAR® 62.5 (gélules 50 mg/12.5mg) MODOPAR® 125(gélules 100 mg / 25 mg) MODOPAR® 250 (gélules 200 mg / 50mg) MODOPAR® 125 dispersible (comprimé sécable dispersible à 100 mg/ 25mg) MODOPAR® LP 125 (gélule LP 100 mg / 25 mg) L-dopa + Carbidopa SINEMET® 10/100 (comprimé à 100mg /10 mg) SINEMET® 25/250 (comprimé à 250 mg / 25 mg) SINEMET® 50/200 LP, (comprimé à 200 mg / 50 mg)

2- Les Agonistes dopaminergiques Ils stimulent directement les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques situés sur les neurones cholinergiques du striatum (en mimant l’action de la dopamine). a/- Les dérivés ergotés Bromocriptine PARLODEL® Comprimé sécable à 2,5 mg Gélule à 5 mg et 10 mg BROMO-KIN® Comprimé à 2,5 mg Peut être utilisé : En monothérapie ( avant 60 ans) En association avec la L-dopa Associations déconseillées : Macrolides (sauf spiramycine), vasoconstricteurs dérivés de l’ergot de seigle.

2- Les Agonistes dopaminergiques Lisuride DOPERGINE® Comprimé sécable à 0,20 mg, et 0,50 mg AROLAC® Comprimé sécable à 0,20 mg Utilisé en association avec la L-dopa

2- Les Agonistes dopaminergiques b/- Les dérivés non ergotés Ropinirole REQUIP® Comprimé à 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg Utilisé : En monothérapie En association avec la L-dopa, en début de maladie Associations déconseillées : Théophylline, Cimétidine, Fluvoxamine, Ciprofloxacine, Oestrogènes Pergolide CELANCE® Comprimé à 0,05 mg, 0,5 mg, 1 mg et 2 mg En association avec la L-dopa

2- Les Agonistes dopaminergiques b/- Les dérivés non ergotés Apomorphine APOKINON® voie sous cutanée Stylo injecteur pré rempli avec cartouche de 3 ml =30 mg Utilisé dans le traitement d’appoint des fluctuations sévères (phénomène ON-OFF) Pirébédil TRIVASTAL® Comprimé à 20 mg et 50 mg LP Utilisé : En monothérapie En association avec la L-dopa

3- L’Amantidine MANTADIX® Gélule à 100 mg Elle n’est pas véritablement un agoniste dopaminergique. Son usage dans la maladie de Parkinson a été découvert de façon fortuite, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités en prophylaxie de la grippe à virus A. Son mécanisme d’action reste inconnu ; un effet anti- glutaminergique est suspecté. Les équivalents de dose des agonistes dopaminergiques : 10 mg de Bromocriptine (PARLODEL®) = 1 mg de Pergolide (CELANCE®) = 5 à 6 mg de Ropinirole (REQUIP®) = 100 mg de Pirébédil (TRIVASTAL®) = 1 mg de Lisuride DOPERGINE®

4- Les anticholinergiques Ils diminuent l’hyperfonctionnement des récepteurs cholinergiques (dont l’activité, à l’état physiologique, est freinée par la dopamine). Trihéxyphénidyle ARTANE® Injectable IM 10 mg/5 ml Gouttes buvable à 0,1 mg /goutte Comprimé LP à 15 mg Comprimé à 2 mg et 5 mg PARKINANE® LP Gélule à 2mg et 5 mg Tropatépine LEPTICUR® Comprimé sécable à 10 mg LEPTICUR® Park Comprimé sécable à 5 mg Bipéridène AKINETON® Comprimé LP à 4 mg Utilisés : En monothérapie en première intention En association avec la L-dopa ou aux agonistes dopaminergiques

Les ICOMT (Inhibiteurs de la catéchol-O methyltransférase) agissent en périphérie. Ils freinent la dégradation de la dopamine circulante. Entacapone COMTAN® Comprimé à 200 mg Utilisé en association à la L-dopa + IDC chez les patients avec fluctuation d’efficacité de fin de dose.

6- Les IMAO de type B Les IMAO de type B (inhibiteur de la mono-amine-oxydase) s’opposent à la destruction de la dopamine recaptée par l’extrémité pré synaptique, ils renforcent la transmission. La ségéline DEPRENYL® Comprimé à 5 mg Utilisée : Seule en première intention En association avec la L-dopa dont elle renforce l’action et permet parfois de réduire les doses. Associations déconseillées : Antidépresseurs sérotoninergiques, Péthidine

La levodopa ou L-Dopa + IDC Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications L-dopa + Benzérazide MODOPAR® dispersible MODOPAR® LP Posologie initiale: S1 : 1 gélule à 125 mg matin et soir S2 : 1 gélule à 125 mg matin, midi et soir S3 : 1 gélule à 125 mg matin, midi, après midi et soir S4 : 2 gélules à 125 mg matin, 1 gélule à 125 mg midi, après midi et soir S5-S6 : 2 gélules à 125 mg matin, midi et 1 gélule à 125mg après midi et soir Posologie d’entretien  Troubles digestifs Nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, constipation, sécheresse buccale Troubles psychiques Somnolence, délire, confusion mentale, agitation, hallucination, épisodes psychotiques Troubles du rythme Hypotension orthostatique Troubles du sommeil Insomnie, cauchemars Infarctus du myocarde Désordres psychotiques graves Glaucome à angle fermé Ulcère gastro-duodénal en poussée

La levodopa ou L-Dopa + IDC(2) Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications L-dopa + Carbidopa SINEMET® SINEMET® LP L-dopa + Carbidopa + Entacapone STALEVO® Progressive : 125 mg x 2/j, augmentation par paliers de 125 mg tous les jours ou tous les 2 jours jusqu’à 3 -6 comprimés à 250 mg à la fin des repas Posologie de relais Si traitement en cours = L-dopa + IDC (100mg/25mg) avec ou sans ICOMT STALEVO® 100 (100mg/25mg/200mg) Idem

LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications Bromocriptine PARLODEL® BROMO-KIN® Lisuride DOPERGINE® AROLAC J1 :1,25 mg/j au repas du soir J2 : 2,5 mg/j puis augmentation progressive par paliers d’1 comprimé à 2,5 mg tous les 2 jours, jusqu’à 20 à 40 mg/j en moyenne Posologie initiale:0.1 mg le soir, puis augmentation progressive par paliers de 0,1 mg/ semaine à répartir en 3 à 4 prises/j au moment des repas Posologie d’entretien: A partir de 2 mg (on passe aux cpr 0,5 mg), à répartir en 4 prises/j Nausées (début de traitement) Hypotension orthostatique Somnolence Sécheresse buccale Epanchement pleural Confusion mentale Alcool Antécédents psychiatriques Enfant Grossesse Hypotension Insuffisance coronaire (reste encore à discuter)

LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES (2) Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications Ropinirole REQUIP® Pergolide CELANCE® Apomorphine APOKINON® En monothérapie et en 1ère intention : S1 :0,25 mgx3/j au cours des repas puis augmentation progressive par paliers de 0,25 mgx3/j et /semaine jusqu’à 24 mg/j 0,75 mg à 3mg/j Administration discontinue de 20µg/kg Si inefficacité, augmentation progressive par paliers de 1 mg jusqu’à de l’effet Idem lisuride Grossesse Allaitement Hypersensibilité connue à la ropinirole Insuffisance hépatique Insuffisance rénale sévère Idem ropinirol Etat de choc Alcool Altération de la conscience

LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES (2) Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications Pirébédil TRIVASTAL® Amantidine MANTADIX® TRIVASTAL 20 mg Posologie initiale: 20 mg/j à J1, J2, J3 40 mg/j à J4, J5, J6 60 mg/j à J7, J8, J9 80 mg/j à partir de J10 Posologie d’entretien: 80 à 140 mg/j en 3 à 5 prises TRIVASTAL LP 50 mg En monothérapie : 150-250 mg en 3 à 5 prises/j En complément à la dopa thérapie : En monothérapie : 100 mgx2/j jusqu’à 400 mg/j en répartissant les doses. En association avec d’autres antiparkinsoniens (sauf lesanticholinergiques) : 100 à 200 mg/j Idem lisuride Insomnie Œdème des membres inférieurs Confusion mentale Collapsus cardiovasculaire Infarctus du myocarde Insuffisance rénale (> 65 ans)

LES ANTICHOLINERGIQUES Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications Trihéxyphénidyle ARTANE® PARKINANE® LP Tropatépine LEPTICUR® LEPTICUR® Park Bipéridène AKINETON® 4 à 10 mg/j 2,5 mg puis augmentation progressive par paliers de 2,5 mg tous les 3 à 4 jours jusqu’à la dose optimale (10 mg/j) 4à 8 mg/j en une prise unique le matin Centraux : Troubles de la mémoire Délires avec confusion Périphériques : Sécheresse buccale Constipation Troubles de l’accommodation Rétention d’urine Idem Trihexyphénidyle Glaucome à angle fermé Adénome prostatique Détérioration intellectuelle

Principes actifs Posologies Effets indésirables Contre-indications Les ICOMT Entacapone COMTAN® Les IMAO – B La ségéline DEPRENYL® Jusqu’à 200mg x10/j en association à la L-dopa En monothérapie : 10 mg/j en 2 prises. En association à la L-dopa : 5 mg/j Réduire simultanément la posologie de la L-dopa de 30% par paliers de 10% tous les 3 à 4 jours Dyskinésie Nausées Diarrhées (En cas de surdosage) Insomnie Irritabilité Hypersensibilité connue à l’entacapone Insuffisance hépatique Phéochromocytomes Triptans Tramadol Péthidine Hypersensibilité connue à la ségéline

SOINS INFIRMIERS ADMINISTRATION Les médicaments à base de L-dopa doivent être pris à distance des repas (interférences avec les aliments)Par contre, les médicaments tels que : Bromocriptine, Lisuride, Ropinirole, Pirébédil doivent être pris au milieu. L’arrêt brutal d’un traitement antiparkinsonien en cours est fortement déconseillé (il doit être progressif car risque de déséquilibre du syndrome parkinsonien) Bromocriptine : Fractionner les prises au moment des 3 repas (Le fait de fractionner évite les fluctuations) Éviter de donner les formes LP dans la journée (recommander le soir ou la nuit) Ne jamais ouvrir les gélules, ne pas écraser les comprimés : en cas de problème de déglutition, utiliser les autres formes galéniques disponibles (dispersible, gouttes …)

SOINS INFIRMIERS (2) SURVEILLANCE La tension artérielle : En général il faut la surveiller pour tout traitement antiparkinsionien instauré. Bromocriptine : surtout si Traitement antihypertenseur Prise de la L-dopa : Rechercher les mouvements anormaux de la face ou des membres (inférieurs ou supérieurs), signe d’un surdosage L’Amantidine doit être utilisée avec prudence chez l’épileptique On peut retourner à une monothérapie par la L-dopa en cas de complications psychiques (Hallucinations, confusion). Pour cela, on retirera un par un et progressivement les autres traitements associés Un régime pauvre en protéines améliorerait la période « OFF » (régime = astreignant et peut entraîner un amaigrissement)

CONCLUSION La maladie de parkinson est la deuxième cause d’affection neuro dégénérative derrière la maladie d’Alzheimer. Le traitement de cette maladie repose essentiellement sur l’administration d’un précurseur de la dopamine ou d’agonistes dopaminergiques, l’objectif étant de maintenir un confort à long terme et de prévenir les complications motrices. La prise en charge de la maladie de Parkinson doit être individualisée en prenant comme guide non seulement la symptomatologie du patient, mais également son degré d’invalidité et le rapport bénéfice/rapport des médicaments disponibles.