L’ enjeu critique de l’antibiothérapie vétérinaire: la santé publique ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E L’ enjeu critique de l’antibiothérapie vétérinaire: la santé publique Update 22 Février 2012 P.L. TOUTAIN Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs

Antibiotiques : Définitions : Antibiotique : Anti-infectieux : substance chimique, produite par un organisme vivant, qui, administrée à un organisme, peut bloquer la croissance d'autres microorganismes ou même les détruire sans intoxiquer l'hôte Anti-infectieux : antibiotiques naturels et de synthèse, sulfamides Antimicrobiens : antibiotiques / sulfamides, antifongiques Antiseptiques : anti-infectieux à usage externe Désinfectants : anti-infectieux pour le matériel

Importance des antibiotiques pour la MV: parts de marché des médicaments par classe de produits 21% 22% 20% 34%

Consommation pondérale d’antibiotiques pour les différentes espèces en France 2009 43.9% 7.8% 7.18 22.5% 1.83% 0.51% 16.1% Tonnage total en 2009= 1067 Tonnes

Consommation d’antibiotique vétérinaire en Europe (2007) et entre 2005-2009 Publication 2011

Antibiothérapie : l’enjeu prioritaire Un usage raisonné et durable (soutenable) des antibiotiques en thérapeutique vétérinaire doit mettre les intérêts de la santé humaine au centre des préoccupations

Qui est l’intrus? F. Liszt F. Schubert W.A. Mozart J. Hallyday G. Mahler

Qui est l’intrus? Schubert, Mozart, Liszt et Mahler sont morts prématurément d’infections bactériennes qui aujourd’hui seraient traitables avec succès par un antibiotique. Pour lui, les antibiotiques ont fait le job et ce doit être le cas pour tous dans l ’avenir

Usages partagés des antibiotiques Treatment & prophylaxis Veterinary medicine Human medicine Community Animal feed additives Hospital Agriculture Plant protection Environment PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Industry

Antibiothérapie et écologie microbienne On ne peut pas entreprendre un traitement antibiotique sans prendre en compte un effet  écologique  global du produit. Le rapport bénéfice/risque de l’antibiotique ne peut pas se limiter aux simples animaux traités, mais implique nécessairement la prise en comte des intérêts des autres communautés (animales et humaine). Pour les antibiotiques, le bénéfice est individuel, mais le risque est individuel, collectif et sociétal

Les 4 principaux dangers pour l’homme liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur les flores commensales et passage de gènes de résistance à l’homme via la chaîne alimentaire ou l’environnement Rejet d’antibiotiques actifs dans l’environnement avec toutes ses conséquences Résidus d’antibiotique dans les aliments

Les inquiétudes actuelles ont justifiées la création d’un Comité National Vétérinaire pour un usage raisonné des antibiotiques; il commencera ses activités en 2011

1-Antibiorésistance: la montée des périls

Conséquences médicales de l’antibiorésistance En 2009, la vache folle avait fait 23 morts en France et 214 dans le monde

Conséquences médicales de l’antibiorésistance

Les six bactéries préoccupantes à cause de leur résistance aux AB Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Vancomycin-resistant enterococci (VRE), Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), Extended spectrum b-lactamases (ESBLs) in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in a range of infection sites (blood, urinary tract, respiratory tract, skin and soft tissue). Acintobacter baumanii ; nosocomial

Les six bactéries préoccupante à cause de leur résistance aux AB

Gestion du risque pour la contribution vétérinaire à l’antibiorésistance humaine: principe de précaution ou principe de prévention?

Principe de précaution: le point de vue du médecin et du consommateur Antibiotique vétérinaire Animal Black box Résistance humaine

Principe de prévention: le point de vue du vétérinaire Antibiotique Animal Boite grise Zoonotiques AR homme Commensaux Germes pathogènes AR animal

2-Quels sont les germes capables de faire de la résistance en MV

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuels Enjeux collectifs

La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou de gènes de résistance capables de poser des problèmes (réels, potentiels) médicaux à l'homme transfert direct de germes zoonotiques Professionnels (paysans, bouchers, vétérinaires…) , propriétaires d'animaux de compagnie (immunodéprimés) transfert indirect de germes ou de gènes de résistance via la chaîne alimentaire et l’environnement

Les zoonoses alimentaires dans l’UE rapport EFSA 2011

Les zoonoses rapportées dans l’UE en 2009 VTEC: E Coli verotoxinogène PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Quelles sont les Infections humaines imputables à la chaîne alimentaire Salmonella spp 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire Campylobacter jejuni 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d'origine alimentaire E. Coli Verotoxinogènes (ex: O157:H7): 85% Enterotoxiques: 70% Autres: 30% Uropathogènes: ? PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Mortalité liée aux zoonoses Based on the reported fatality rates and the total numbers of reported confirmed cases, it is estimated that in 2009 there were approximately 270 human deaths due to listeriosis, 90 deaths due to salmonellosis and 40 deaths due to campylobacteriosis in EU. PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

3-Traitements des zoonoses: Les germes zoonotiques retrouvés chez l’homme sont-ils résistants ?

Traitement des salmonelloses & campylobactérioses par les antibiotiques Généralement pas de traitement avec des antibiotiques Mise en œuvre d’antibiothérapie en cas de sévérité de l’infection, chez des sujets à risque.

Problème potentiel de santé publique lié à l’antibiothérapie des germes zoonotiques Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les infections intestinales. Salmonella Fluoroquinolones Céphalosporines de 3eme génération Impossibilité de traiter des enfants avec des quinolones Campylobacter Macrolides

Le dernier rapport du CNR année 2009

Résistance de S. Typhimurium en France

Résistance de S enteridis en France PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Aujourd’hui, l’attaque de la MV se fait sur le possible et non le probable (principe de précaution)

4-Quels sont les écosystèmes vétérinaires de bactéries posant des problèmes à l’antibiothérapie humaine?

Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir Tube digestif 1014 bactéries in toto chez l’homme, 100 fois plus de gènes que le génome humain , essentiellement dans le secteur caeco-colique Peau 1012 bactéries in toto chez l’homme Système ouvert et faible réservoir Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir La mamelle Peu d’évidence de l’impact des traitements intramammaires notamment au tarissement.

Taille des écosystèmes bactériens Poumon en cas d’infection: 1 g Tube digestif: >5kg Lisiers: Plusieurs tonnes

Capacité du tube digestif Poids vif, kg 75 190 575 Rumen, litres Omasum Abomasum Total estomac … 1 8 125 20 15 160 Intestin grêle Cæcum Gros intestin Total tactus digestif 4 6 9 27 65 10 25 260

Le tube digestif comme réservoir potentiel de bactéries résistantes Le plus large des réservoirs: 1014 bactéries Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM

Biophase & antibiorésistance Tractus digestif Proximal Distal AB: oral route 1-F% flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter commensaux ( enterococcus) F% Chaîne alimentaire Environment sang Biophase Pathogène visé Résistance =Pb de santé publique Résistance = défaut d’efficacité PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Biodisponibilité orale des tétracyclines chez le porc Chlortétracycline: Pigs Fasted or fed: 18 to 19% Doxycycline: Pigs :23% Oxytétracycline: Pigs:4.8% Piglets, weaned, 10 weeks of age: by drench: 9%;in medicated feed for 3 days: 3.7% . Tétracycline: Pigs fasted:23% . La majeure partie des doses administrées de tétracyclines n’est pas utile pour l’animal mais expose inutilement ses flores digestives et l’environnement

Biophases & antibiorésistance Tractus digestif Proximal Distal flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter ) commensaux ( enterococcus) secretions intestinales Bile Quinolones Macrolides Tétracyclines Chaîne alimentaire Administration systémique Environment sang Biophase Pathogène visé Résistance =Pb de santé publique Résistance = défaut d’efficacité PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Influence d’une administration d’amoxicilline sur la flore digestive du porc (excrétion du gène blaTEM) This graph shows the average amount of fecal blaTEM genes for each mode of treatment. Treatment had a significant effect on the excretion of blaTEM genes, and oral administration to fed pigs led to a higher excretion of blaTEM genes than the intramuscular administration. treatment=“tritment” led=“laide”

Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora (From P Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora (From P. sanders, Anses, Fougères) IM 3 days IV Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%) After IV. :Decrease of total E coli , slight increase of E. coli R (4 to 8 %) Back to initial level After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ 3 106 ufc/g 1 d). E. coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days

Anatomie du tube digestif Proventricule Jabot Cæca Gésier Un tube digestif léger est une adaptation au vol

Cloaque des oiseaux Ouverture de l’oviducte chez la femelle et du canal déférent chez le mâle Abouchement de l’uretère Nodule phallique (pas de pénis sauf chez les jards et les canards) Orifice terminal unique pour les fèces, les urines & les œufs

Bactéries de la peau Population:1012

Particularités du tube digestif des volaille et de leur comportement alimentaire ayant une influence sur l’antibiorésistance PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

5-Comment se mettent en place chez l’animal des résistances chez les germes zoonotiques & commensaux au cours des traitements vétérinaires par les antibiotiques

Comment se mettent en place les résistances Par pression de sélection Diffusion verticale (Zoonotiques ) Par transfert d’éléments mobiles Diffusion horizontale ( zoonotiques & commensaux) Par un stress bactérien impliquant le système SOS Ex: penicilline par voie injectable sur E coli chez le veau PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Les antibiotiques ne créent pas la résistance; ils sélectionnent les bactéries résistantes inéluctablement présentes dans tous les écosystèmes bactériens (mutations spontanées)

Évènement sans sélection Résistance à la colonisation par Serratia liquefaciens () multirésistante in vivo dans le tube digestif de souris à flore humaine [E. coli ()]. Inoculation de S liquefaciens Ampicilline dans l’eau de boisson Log CFU/g of feces Sélection Amplification Évènement sans sélection Days From A Andremont From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981

How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens (pression de sélection) 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not) 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Salmonella enter human food supply 4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Salmonella 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

Résistance via les commensales : le transfert de gènes se fait de façon horizontale d'une bactérie donneuse à une bactérie receveuse via des éléments mobiles (plasmides)

Les germes commensaux du tube digestifs à considérer Les Entérobactéries Gram negatif Les Entérocoques Gram positif Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis (80%) et Enterococcus faecium (10-20%) qui peuvent être à l'origine d'infections nosocomiales chez les patients fragilisés PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Echange horizontal de gènes de résistance entre bactéries notamment entre commensales et agents pathogènes Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae Vibrio cholerae Campylobacter Gram positif Staphylococci Enterococci Pneumococci Streptococci PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Les flores commensales chez l’homme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les pathogènes zoonotiques) Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

6-Quelles sont les voies de transmission entre l’animal et l’homme

Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale) Antibiorésistance : passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation & l’environnement Aliment Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale) Aliment Environnement

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance portés par les bactéries commensales abattoir Sol Eau de surface Eau souterraine Air Risques professionnels Viande Zoonotique Gène de résistance Environnement Gène de résistance 3 voies possibles

Campylobacter: prevalence la chaîne d’abattage est un point critique 60-100% prévalence dans les fèces 0-<5% prévalence Au comptoir 0-32% prévalence dans les carcasses

La peau comme écosystème à risque chez les animaux Pas de glandes sudoripares chez la volaille Pas de glandes sudoripares fonctionnelles chez le porc Risque de contamination de la peau par l’eau de boisson (canard) Risque de contamination pendant le transport (cages de volailles empilées et campylobacter) Risque de contamination sur la chaîne d’abattage Plumaison, abatage rituel…

Prévalence de la contamination des viandes par Salmonella EU 2009 La forte prévalence chez les volailles est due, notamment, à des particularités d’espèce (la plumaison est une étape critique à l’abattoir ) et à la présence d’un cloaque) PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Les aliments qui peuvent transmettre des bactéries résistantes Remarque: il n’y a pas que les produits carnés mais aussi des végétaux comme les pousses de soja , la salade, les épices etc.

Passage directe de l’animal à l’homme (risque professionnel) Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) Également manipulation sans précaution des AB (porc) PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians, 4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others. To read the full article

7-Preuves épidémiologiques de la contribution vétérinaire à la résistance des zoonotiques (voir le cours 19)

Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de rente Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Correlation entre la prévalence de viande de poulet contaminée avec des E.coli et des Salmonella enterica résistants au ceftiofur et infections humaines avec Salmonella Heidelberg résistants (r=0.91 pour Salmonella) Salmonella Heidelberg Salmonella enterica E Coli PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Effet du retrait volontaire de l’utilisation du ceftiofur des accouvoirs en 2004 Salmonella Heidelberg Salmonella E Coli PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Le cas d’école de l’usage en élevage porcin de la nourséothricine After using of the streptothricin antibiotic nourseothricin in animal husbandry for growth promotion, plasmid-borne resistance to streptothricin could be observed in E. coli from nourseothricin fed pigs, from employees in pig farms and from their family members. Moreover, streptothricin resistance plasmids also occurred in E. coli of man without any contact to pig farms (gut flora and even urinary tract infections). However, these individuals live in villages and towns of the territory where nourseothricin was applied to pigs.

La situation actuelle Apparition de souches de bacilles à Gram négatif portés par l’homme de façon commensale, comme Escherichia coli, et Klebsiella pneumoniae résistants aux antibiotiques les plus récents (céphalosporines à large spectre, carbapenems). observation d’ échecs thérapeutiques au cours de traitements d’infections communautaires assez banales, comme les pyélonéphrites et les infections intra-abdominales.

Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida Nosocomiale~10 fois le Sida en France

Passage de l’animal à l’homme d’Enterococcus faciens

8-Nécessité d’une surveillance des bactéries zoonotiques et commensales

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9-Les conséquences médicales de l'antibiorésistance

Les conséquences médicales de l'antibiorésistance Individuelles échec du traitement Collectives perte d'activité de l'antibiotique ou d'une famille d'antibiotiques

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Impact de la résistance sur les risques de mortalité des salmonelloses humaines PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Priorités de l'antibiothérapie vétérinaire Obéir aux injonctions sociétales pilotage par l'aval le consommateur est le vrai donneur d'ordres (ex additifs antibiotiques) Satisfaire des objectifs techniques et économiques

10-Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance et la recherche des responsabilités

A-Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports) Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire) Chaîne alimentaire Usages industriels d’antibiotiques Usages phytosanitaires d’antibiotiques Surpopulation, urbanisation Fréquence et nature des contacts interindividuels Mobilité des populations Pauvreté Facteurs climatiques (température, humidité)

Importance des échanges commerciaux Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement La mondialisation vue par un microbe

La mobilité des populations est un risque majeur de résistance

Travel is a major risk factor The first prospective study demonstrating that international travel is a major risk factor for colonization with ESBL-producing Enterobacteriaceae

Travel is a major risk factor Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled. Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors were collected before and after traveling. Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip. All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and some coproduced TEM or SHV enzymes. Coresistance to several antibiotic subclasses was common. Travel to India was associated with the highest risk for the acquisition of ESBLs (88%; n = 7). Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6 months had persistent colonization with ESBLs.

Implication des voyages dans les cas de salmonelloses dues à Salmonella enterica sérotype Kentucky ST198 et résistantes à la ciprofloxacine

11-Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Accès libre aux produits de santé, automédication rôle du véto comme propharmacien, groupements Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine ) Techniques médicales (service d'urgence, réanimation) Schémas posologiques inadéquats Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA) PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Consommation et surconsommation d’antibiotiques

Voir le cours 2

Promotion des génériques et antibiorésistance PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Generics and antibiotic consumption PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the introduction of generics PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (black line) and median price per DDD (red line) PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line) from 1995 to 2005 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Impact of generic on antimicrobial usage in veterinary medicine Leipzig, 2009 In France Chauvin investigated the Impact of generic introduction on antimicrobial usages using a time-series analysis focusing on fluoroquinolones usages in poultry production. PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Antibiotic generics in veterinary medicine (Chauvin JVPT 2009) Exposure from about 7000 chicken and 5500 turkey flocks from 2003 to 2008 were analyzed to check whether generic introduction led to an increase in exposure. There was a marked increase in fluoroquinolone usage in flocks slaughtered from spring 2007 (by means of 30% in turkey production and 50% in chicken broiler production) whereas it was stable (turkey) or decreasing (chicken) from 2004 to 2006. PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry (2003-2008); national survey in France

Le cas des génériques de fluoroquinolones PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Use of fluoroquinolones in veterinary medicine: Germany, DK, UK From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Use of fluoroquinolones in veterinary medicine: Eastern EU, Spain, Portugal From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Spain/Portugal Denmap Pathogens susceptibility and use of fluoroquinolones in veterinary medicine Denmap Spain/Portugal MIC90 %sensitive Chicken µg/mL Cattle Swine E Coli 0.12 88 0.03 100 96.6 Salmon spp 0.06 98.1 MIC90 %sensitive Chicken µg/mL Cattle Swine E Coli 32 50.8 64 56.9 16 76.9 Salmon spp 8 76.5 0.25 98 Baptista & al 2006 EAVPT Torino deJong ICAAC 2006 From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Generics for antibiotics (quinolones) : conclusions PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Est-ce une bonne pratique que d’encourager l’usage des vieux antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux? PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

Pourquoi challenger les vieux antibiotiques? Développés à une époque ou les connaissances (PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres Posologies inadéquates, biodisponibilités inacceptables(tétracyclines chez le porc..)… Usure des vieux antibiotiques Les distributions de sensibilité (CMI) aux antibiotiques ont bougé depuis 40 ans

Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance Mécanismes d’action innovants Fluoroquinolones de IV générations avec le double mécanisme d’action (Gyrase & topoisomérase) Propriétés PK plus favorables Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive) Élimination rénale préférentielle Inactivation dans le caeco-côlon (pH, fixation au contenu digestif) Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas d’impact sur le tube digestif, l’environnement…) Meilleure compliance Temps de demi-vie approprié

12-Dangers liés à l’ excrétion des antibiotiques, des germes zoonotiques & des gènes de résistance issus de l’animal dans l'environnement

Excrétion des zoonotiques dans les feces Salmonella peut survivre plus de 3 mois dans des fèces humide de porc et jusqu’à un an dans des fèces sèches. Cette persistance assure la recontamination dans les élevages

Excrétion des antibiotiques dans l’environnement On estime entre 70 et 90% la fraction d’antibiotique utilisée en médecine vétérinaire qui se retrouve sous forme active dans l’environnement. Élimination ou contamination directe de l’environnement par les antibiotiques : Élimination: lisiers, fumier, … Contamination: eau (aquaculture), poussière , Ces antibiotiques continuent d’exercer leur pouvoir de sélection dans l’environnement

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Lisier: quelques semaines Tube digestif: 48h Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Bio-aérosol Pollution des sols, eau Pollution de l’air Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

Production de fèces par les porcs Une place annuel d’engraissement: 1.5 tonne par an Un élevage standardisé naisseur-engraisseur en prenant la truie comme unité de compte: 15- 20 tonnes par an soit environ 1500 à 2000 tonnes de lisier par an pour un élevage de 100 truies.

Risques des bioaérosols Studies of bioaerosols inside intensive pig farms have shown more than 90% had multi-drug resistance.*,** Antibiotic resistance bacteria have been recovered 150 meters downwind from intensive pig farms.** Swine workers and veterinarians have elevated carriage of MRSA (methicillin-resistant Staphyloccoccus aureus).*, *** *A.Chapin, et.al, Airborne Multidrug-Resistance Bacteria Isolated from Swine CAFO, 2005. **S.G. Gibbs, et.al. Isolation of Antibiotic-Resistant Bacteria Downwind of Swine CAFO, 2006 *** Wulf, M, et.al. MRSA in Veterinary Doctors and Students in Netherlands, 2006

La communication doit être professionnelle et valorisante pour les filières

Gestion des lisiers Etudes nécessaires pour optimiser la dégradation des antibiotiques et favoriser la non présence de pathogènes zoonotiques et de gènes de résistance dans les lisiers; optimiser les méthodes d’épandage

Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols matrices Dégradation % Jours Chlortétracycline Fumier bovin 24 84 Tétracyclines Porc fumier 50 48 Oxytetracycline Sol+contam fumier 180 Sédiment, aérobiose 43 TMP lisier 22-41 Sulfamides Fumier/lisier 28 Aminoglycosides fumier 30 Tiamuline   26 Tylosine Lisier porc aérobie 2 Bacitracine Sable fèces bovin 77 Enrofloxacine <1 56

Waste Treatment and Antimicrobials Antimicrobials resist biological decomposition waste treatment. Reports include: Anaerobic digestion destroyed only 59% of oxytetracycline in manures in 64 days. Various studies showed methane production was reduced from 20-80% when manures contain antibiotics, depending on the concentration of antibiotics in the manures. However, composting destroyed 95% of oxytetracyline in manures within first week. Also, levels of oxytetracycline resistant bacteria were 10-fold lower. Antibiotics found intact and reported in sewage sludge were ciprofloxacin, doxycycline, norfloxacin, ofloxacin,

Il n’y a pas que les lisiers Consommation d’eau: environ 1000 litres par jour et par patient Eau particulièrement souillée (contamination biologiques et chimiques)

Antibiotique & aquaculture 70% des antibiotiques utilisés en aquaculture partent directement dans l’environnement Système très ouvert facilitant la circulation du resistome

Un site dédié à l’antibiorésistance en relation avec l’environnement

PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Danger posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les aliments PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Danger posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les aliments Issus de l’animal Négligeable en termes de santé publique Non respect des délais d’attente Plan de surveillance de la DGAL Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides Très nombreux contrôles pour la filière lait (risque technologique) Contaminations Pains de glace historiquement fortifiés aux antibiotiques pour conserver le poisson

14-Antibiorésistance: la chaîne des responsabilités

Antibiorésistance: chaîne des responsabilités & mesures de gestion Facteurs mécanisme Possibilité d’action Ecologie microbienne Émergence Sélection par les antibiotiques Innovation pharmaceutique Prescripteurs Bonne pratiques ou non Outils de diagnostic Formation Circuits commerciaux Eleveurs Organisation des filières Pratiques d’élevage Limiter l’accessibilité Consommateurs Exigence sur les prix mondialisation Information Valeurs politique D’ après Chauvin; Thèse Univ Rennes 2009 p87

Compétences des prescripteurs? Les génériques de bas prix favorisent les mauvais usages PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse

Les intérêts financiers du prescripteur: les marges arrières Peuvent atteindre 80% sur les génériques d’antibiotique Les dannois et les finlandais considèrent que la résolution de ce point a été le facteur le plus imprtant dans la réduction de la consommation des antibotiques Il faut réglementer cet aspect de la délivrance des antibiotiques

Restriction du droit de prescription des vétérinaires danois pour les antibiotiques Les fluoroquinolones ne peuvent être prescrites que sur une justification de laboratoire La prescription doit être approuvée par le vétérinaire responsable du district Les fluoroquinolones doivent être administrées par le vétérinaire lui-même

Responsabilités des consommateurs

La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments

La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments Tant que le prix de l’aliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer l’idée que l’hygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix

Conclusion: for a rational antibiotic development, what is the priority? Environmental safety operator safety consumer safety resistance in non-target pathogens (salmonella, campylobacters) Transfer of resistance genes target animal safety efficacy resistance in target pathogens

Communication sur l’ antibiotique à 50 ans d’intervalle

Sources d’information

The Fourth Edition includes coverage of the most recent antimicrobial agents developed for use in human or veterinary medicine.

Un guide pratique par espèce

Consulter le site de ministère de la santé (plan antibiotique)

Le site de l’ANSES (AFSSA)

L’initiative « Sauvons nos antibiotiques »

La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Les dangers de santé publique liés aux pathogènes zoonotiques et aux gènes de résistance La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine Enterococci (entérocoques) autres enterobacteriaciae (entérobactéries) G. Morris