Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour l’hypertension (vaisseaux et reins) P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324 Ischémie-reperfusion en transplantation rénale CHU de la Milétrie, Poitiers …. Feu vert du jury Merci…Madame et Messieurs du Jury Merci à vous qui êtes présents

=> Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux Objectif Réaliser un tour d’horizon (i) de la régulation de la pression artérielle et (ii) de l'hypertension artérielle primaire, dans le cadre du projet Saphir => Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux Intérêts et perspectives : physiopathologie & pharmacologie aspects expérimentaux, aspects cliniques ischémie-reperfusion en transplantation rénale (E324) Voici le plan de cette présentation En quoi j’ai repris, bien que de façon simplifiée, la structure du document écrit … Tout d’abord je schématiserai brièvement mes axes de recherche… … avant de passer au cœur des choses, c’est-à-dire à un résumé illustratif de mes activités de recherche, pour la période allant de 1980 à 2005 Dans la dernière partie, je vous présenterai mon projet scientifique pour les années à venir

Plan Le modèle original de Guyton (R White) Pression artérielle Pression artérielle Régulations Hypertension artérielle HTA Causes et facteurs de risque Conséquences Traitement Gènes PA & HTA : Modélisation Complexité Améliorations Perspectives Projets équipe « Poitiers »

Régulation globale de la pression artérielle et des fluides Le modèle « de Guyton » rein ADH AII capillaires Aldo Fluides tissulaires Guyton, Coleman, Granger. Circulation: Overall Regulation Ann Rev Physiol, 34: 13–46,1972

PRESSION ARTERIELLE

PA Pression artérielle Pression artérielle Système cardiovasculaire Régulations rapides Régulations lentes Hormones

PA Pression artérielle moyenne

Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions PA Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions Basse pression 10-25 mmHg Basse pression Haute pression 80-130 mmHg => PA (moy.)= 2/3 PAD + 1/3 PAS

Système cardiovasculaire et pressions circulatoires PA Système cardiovasculaire et pressions circulatoires Veines = fonction de capacitance Pression veineuse Pression artérielle (PA) Artères = fonction de conductance Pression capillaire (hydrostatique) Capillaires =fonction de résistance

Vaisseaux : anatomie PA

Vaisseaux : diamètre, section, pression, vitesse PA

Répartition du volume sanguin capacitance conductance résistance

Résistances Périphériques PA Pression artérielle PA = DC x RPT Pression artérielle (moyenne) (P) [mmHg] Débit cardiaque [l/min] Résistances Périphériques Totales [mmHg.min/l] 100 mmHg 5 l/min 20 mmHg.min/l FC x VE Fréquence Cardiaque  72 cpm Volume d’éjection  70 ml Tonus vasculaire = combinaison d’influences (vasoconstrictrices/vasodilatatrices) : -hormonales (AII, ET, Adr …) -nerveuses (Ach, NA, …) -locales (métaboliques, respiratoires, etc) -hémodynamiques & structurales DC = combinaison d’influences : -nerveuses (SN, baroréflexe,…) -locales (coronaires,…) -hormonales -hémodynamiques -structurales (=> éq Rennes, A.Hernandez)

Les organes régulateurs PA REIN, COEUR, VAISSEAUX, SNA/SNC Tous ces organes participent à la régulation de la pression artérielle. (De plus, ils doivent, en fonction des circonstances et de leurs besoins énergétiques, réguler leur propre débit sanguin) Facteurs extrinsèques Régulations nerveuses Mécanismes endocrines Facteurs intrinsèques Autorégulations + aspects “structuraux” (ex: liés à l’âge et/ou à une pathologie – HTA, athéroscl.,…)

Du point de vue dynamique/chronologique Régulations PA Du point de vue dynamique/chronologique Il existe des régulations “rapides” (court/moyen terme :s/min/h) => SNA, SNC, coeur, vaisseaux, autorégulations… Et des régulations “lentes” (long terme: h/j/m) => Rein (& surrénale)

Pression artérielle : Régulation rapide PA Le cœur… Via le Système Nerveux Autonome (SNA): => Orthosympathique + Parasympathique modifient FC et VE via - vitesse de conduction AtrioVentriculaire - contraction (auriculaire, ventriculaire) => Fréquence cardiaque (O + , P -) Volume d’éjection (O + , stretch, VTD; RPT) Retour veineux (respiration, etc) Baroréflexe (modèles; Ursino, 1999; Patel, 2002)

 Fc  Fc AV  vitesse  vitesse de conduction de conduction (AV) (AV) parasympathiques (nerf X) F sympathiques AV  Fc  Fc  vitesse de conduction (AV)  vitesse de conduction (AV)  de la contractilité au niveau atrial et ventriculaire  de la contractilité au niveau atrial

Baroréflexe PA

Cœur et baroréflexe : modèles PA Ursino, 1999. A Mathematical Model of the Carotid Baroregulation in Pulsating Conditions. IEEE TransBiomed Eng, 46(4) 1999 Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a dynamic model of the cardiovascular system. 2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA Olufsen et al., 2006. Modeling baroreflex regulation of heart rate during orthostatic stress Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291(5):R1355-68. The model uses blood pressure measured in the finger as an input to model heart rate dynamics in response to changes in baroreceptor nerve firing rate, sympathetic and parasympathetic responses, vestibulo-sympathetic reflex, and concentrations of norepinephrine and acetylcholine. We (…. ….) accurately predict heart rate dynamics observed in data obtained from healthy young, healthy elderly, and hypertensive elderly subjects.

Baroréflexe (Patel, 2002) PA Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a dynamic model of the cardiovascular system. 2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA

Baroréflexe (Patel, 2002) PA Patel, T. 2002

Baroréflexe (Patel, 2002) PA PAM FC contractilité VG  PAM FC RPT 

Régulations rapides : tonus vasculaire PA 1. Extrinsèque : - SNA (OS + fibres cholinergiques  ; PS < OS) - hormones (Angio II, Adr,…) 2. Paracrine (production par Endoth. d’effecteurs vasoactifs, intégration de signaux) - NO° (vd)(Ach+), PGI2 (vd), BK(vd), ET(vc), - EDHF/EDCF (ROS, EET’s, HETE’s, K+,…) 3. Intrinsèque (« autorégulations ») : - VR flux-dépendante (shear-stress->EC->NO°->VR) - Myogénique (étirement) - Métabolique : pO2 et pCO2; lactate/métabolisme; K+ et/ou H+ interstitiels 4. Autres facteurs modulateurs: - structurales (hypertension : hyperplasie VSMC’s) - inflammation/ROS, chaleur/fièvre… ! dans tous les cas, fonction du lit vasculaire et de l’organe concerné ! Peu ou pas de modèle(s) (Borgstrom, 80-90’s)

Couplages respiration-circulation… Retour veineux,… Chémorécepteurs… Et les poumons ? PA Couplages respiration-circulation… Retour veineux,… Chémorécepteurs… Cf. P Baconnier et son équipe

Pression artérielle : Régulation lente PA REIN ! => REGULATEUR DES VOLUMES DE FLUIDES (BV, ECFV, ICFV) RAS (rénine-angiotensine) est le système majeur de régulation du volume Activation : Na bas, volume bas (déshydratation, hémorrhagie,...) BV  rénine  (TubuloGlomerularFeedback) PA  angiotensin II  1. Rétention hydrosodée : direct : réabsorption proximale NaCl & NaHCO3 indirect : aldostérone  réab. distal NaCl 2.Vasoconstriction systémique (artérioles) 3. Régulation de GFR &  du flux sanguin rénal pression artérielle  (rôle de RAS dans HTA => IEC’s … cf. infra)

Le système rénine-angiotensine (url = http://www.frm.org/)

Système rénine-angiotensine PA Système rénine-angiotensine barorécepteurs détectent  PA  Cl-, macula densa NKCC tonus SNS (baro recept artériels, card.)

PA, angiotensine II, SNS, ECFV AII  fluid retention via  aldosterone   Na reabsorption BP AII SNS ECFV + - BP  ECFV via pressure natriuresis AII/SNS  vasoconstriction  BP PV=nRT BP  AII/SNS baroreceptors macula densa ECFV   ANP   renin   AII   aldosterone

Autres régulations, effecteurs… PA ANP (facteur natriurétique atrial) = « antagoniste » de aldostérone et Angio II (libéré par étirement auriculaire) Excrétion hydrosodée -> PA Vasodilatation -> PA En réalité ! ANP (versant artériel, libéré par oreillette) (KO-mice -> SS-HTA) vs BNP (versant veineux, libéré par ventricule) (KO-mice -> fibrose cardiaque) CNP (EDHF, paracrine, libéré par endoth.)

Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal) Autres régulations PA Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal) (cf. Pedemonte et al., 2006; Jose et al., 2003,…) - Inhibe la pompe Na/K et l’échange Na/H (tt le néphron !) - Modifie l’hémodynamique rénale - Interactions avec RAS (D1, D3, D4) - Effet « opposé » aux catécholamines et SNA (orthosympathique) qui activent la réabosrption de NaCl Exemple : Na intake (normal): + 50% excrétion sodée = f(D1 récept) Zeng et al., 2006. A new approach for treatment of hypertension: modifying D1 dopamine receptor function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem

HYPERTENSION ARTERIELLE

HTA HYPERTENSION ARTERIELLE HTA, définition, facteurs Conséquences Traitements (pharmacologiques) HTA et sel Polymorphismes et fonction rénale

HTA Définition PA > 140/90 mmHg (5-7 millions Htdus en France, 10-15% prévalence) - HTA primaire, de cause connue, 5-10% versus HTA secondaire, de cause(s) inconnue(s), +90% (HTA « essentielle ») - Pathologie plurifactorielle : environnement, alimentation, style de vie génétique (30 % variance PA) => gènes de susceptibilité - Identification des gènes de susceptibilité est délicate: - multitude de gènes (effets modestes, difficiles à apprécier), - multitude de polymorphismes génétiques pour les gènes considérés, - effet fort de l'environnement (alimentation, activité physique, etc.) * directement sur la pression artérielle elle-même * ou sur l'effet des gènes qui la contrôlent.

HTA, prévalence, traitement (http://www.frm.org)

Le principal problème lié à HTA : Conséquences Le principal problème lié à HTA : HTA est facteur majeur de risque cardiovasculaire (zones industrialisées) => définition opérationnelle de HTA : « la pression sanguine à laquelle un risque apparaît pour les organes et/ou les vaisseaux » ou encore « blood pressure above which the benefits of treatment outweigh the risks in term of morbidity and mortality » HTA est impliquée dans les complications cérébrales et coronaires (principalement mais non-exclusivement) à travers des lésions athéromateuses (athérosclérose) et des lésions artériolaires (artériosclérose) Il y a d’autres facteurs de risque cardiovasculaire -- indépendants et qui se potentialisent entre eux : hypercholestérolémie, diabète, tabac, obésité

HTA Conséquences : stroke et CHD = f(PA)

HTA Conséquences (suite) Retentissements (cœur, rein, cerveau, vaisseaux) Risque majeur : accident vasculaire cérébral (AVC) ou cardiaque (infarctus) CŒUR : Hypertrophie ventriculaire gauche (dilatation des cavités, altérations systolique et diastolique, insuffisance cardiaque) + Conséquences locales de l’atteinte vasculaire => insuffisance coronaire (ischémie, angor, infarctus). REIN : Insuffisance rénale (souvent tardive) Lésions artériolaires et/ou glomérulaires => 1. microalbuminurie, puis macroalbuminurie, 2. baisse parallèle de la clairance glomérulaire Lésions secondaires à une atteinte des artères rénales (ischémie rénale).

HTA Conséquences (suite) CERVEAU Court terme : céphalées, vomissements, hémorragie cérébrale, coma Long terme : – Démence vasculaire ou de type Alzeihmer par addition des séquelles de chaque accident ischémique ou hémorragique – Hémorragie cérébrale (rupture d’anévrisme) VAISSEAUX Epaississement, rigidification, altération (=> plaques athéromateuses, «inflammation »,…) + pathologie/altérations endothéliales… Angio II => effet trophique / hyperplasie (cf. insuline…) - Grosses artères = Artériopathies, anévrisme. - Petits vaisseaux = atteinte des organes sensoriels (rétinopathie, atteinte cochléo-vestibulaire)

Athérogénèse : url = http://www.frm.org/

HTA Traitement pharmacologique Classes principales d’antihypertenseurs : Diurétiques : augmentant excrétion sodée rénale (et modulent réactivité vasculaire). Plusieurs types : thiazidiques (HCT), diurétiques de l’anse (Furo), épargneurs de K. Mécanisme imparfaitement compris (=> actions vasculaires..?)

HTA Principaux traitements pharmacologiques 2. Bêta-bloquants: modifient la réactivité vasculaire (actions sur SNA sympathique)  antagonistes (compétitifs) des effecteurs sympathiques/catécholaminergiques (Adr et NA) – Propranolol, labétalol,…

X HTA Traitement pharmacologique (suite) 3. IEC: inhibent la production d’angiotensine II (potentialisent également l’action de BK en inhibant sa dégradation) Ex: Captopril, énalapril,… Inhibent contraction vasculaire Et Production d’aldostérone X

HTA Traitement pharmacologique (suite) 4. Anticalciques: action vasculaire vasodilatatrice directe (DHP, vérapamil, DTZ) Bloquent les canaux calciques (ex: L-type, mais pas seulement) des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules cardiaques => réduction de Cai et de contractilité Réduction du tonus vasculaire et réduction de la fréquence cardiaque Effet très dépendant des territoires (du potentiel de membrane, etc…)

HTA Traitement pharmacologique (suite) 5. Alpha-bloquants: vasodilatation artérielle par blocage des récepteurs 1-adrénergiques (vasculaires, VSMC) => réduction de vasoconstriction (vasodil. artérielle et veineuse => tachycardie réflexe, hypoT orthost.) Ex: prazosin

HTA Traitement pharmacologique (suite) 6. Inhibiteurs de l’angiotensine II: bloquent de façon directe et sélective les récepteurs (AT1) Ex: losartan Approx mêmes effets que IEC’s (mais sans effet sur les kinines –BK- => moins d’effets secondaires/toux) Diminution de la contraction/contractilité vasculaire (et réduction aldo)

HTA Traitement pharmacologique (suite) 7. Antihypertenseur centraux (clonidine, méthyldopa, imidazoliniques). Action directe sur le SNC (centre vasomoteur médullaire) et réduction de l’activité (fréquence PA’s) des nerfs sympathiques(et augmentation ndu tonus vagual) => réduction de fréquence et débit cardiaques

Traitement pharmacologique (suite) HTA Traitement pharmacologique (suite) 8. Vasodilatateurs directs (NO° et donneurs –nitroglycérine, Na nitroprussiate) Relaxation directe des SMC’s vasculaires - Action très apide (=> urgences) Beaucoup d’effets secondaires : tachycardie et œdème (association avec diurétique et bêta-bloquant) Nitrovasolators release nitric oxide (NO) activation of guanylate cyclase [cGMP] stimulation of a cGMP-dependent kinase and a decreased cytosolic [Ca+2] relaxation of vascular smooth muscle

HTA HTA et gènes

HTA et sel (Na) HTA Régime/alimentation sodée (1-20 g/j) Nombreuses études (cliniques, épidémio, multicentriques,..: “SALT study” , “DASH study”, Framingham, ….) montrent/confirment un lien fort entre hypertension, accidents vasculaires et ingestion de sel Réduction de “sel” => réduction PA chez Htdus (mais pas chez les Ntdus) Idéal : <1.5g/j ou <0.5g/j pour réduire PA Compliance au traitement /régime (difficile..)

HTA et sel (suite) HTA

HTA et sel (suite) HTA

pompes perméases canaux (43 gènes) (119 gènes) (84 gènes) Transporteurs, rein HTA ATP ADP + Pi pompes perméases canaux (43 gènes) (119 gènes) (84 gènes) www.unil.ch/webdav/site/dpt/shared/Med/Reins_voies_urinaires_II.ppt

HTA et polymorphismes : rein et néphron

PA, FLUIDES & HTA MODELISATION

PA & HTA MODELISATION Niveaux d’intégration & Complexité Modifications, améliorations Perspectives

Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs Modélisation Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs Niveaux Temps Facteurs Hypertension artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Interactions Associations et interactions avec d’autres pathologies

Possibles ajouts, améliorations, … modélisation Possibles ajouts, améliorations, … Effet de ECF sur RAS forces hémodyn. (ex: shear -stress) pCO2, pH Equilibre acico-basique Contrôle sympathique De l’excrétion sodée Endocrinologie (hypothalamus/hypohyse RF’s…) Métabolisme Énergétique (=> Isch-reperfusion) Dopamine (rénale) et excrétion sodée ANF (BNP, CNP,…) Métab. Hydroélectrolytique (CT, PTH,…) Ca, Mg, P RAS rénal & Barorécepteurs rénaux Fact Endo Ouab like « Facteurs natriurétiques Endogènes » NO°, PGI2 EDHF’s ...(AA, PG’s, LT’s..) Interactions PA – respiration (chémorécepteurs,…) Aspects centraux (SNC) Plexus choroïde,… Interactions SNC-Rein Glycémie (insuline, glucagon) Diabète Métabolisme rédox et ROS Territoires et lits vasculaires Barorécepteurs vs chémorécepteurs (périph vs centraux) Lipides–Cholest/LDL/VLDL (athéroscl./inflammation) … => Choix, priorités, hiérachisation !