Tolérance des antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB Dr Djimon Marcel ZANNOU Service de médecine interniste CHU de Cotonou, Bénin

Introduction Large prescription des ARV Grande fréquence des effets secondaires (ES) responsables de Morbidité, invalidité, décès Changement de régime thérapeutique Caractère particulier des ES chez les coinfectés VIH-VHB face aux traitements de 1ère ligne Problème : dépistage VHB non compris dans le bilan initial dans les pays en développement (PED)

Plan Traitements ARV de 1ère ligne dans les PED Effets indésirables de ces traitements Fréquence de la coinfection VIH-VHB Impact de la coinfection VIH-VHB sur la tolérance du traitement ARV Conclusion

Traitement ARV de première ligne dans les PED

Recommandations OMS de traitement de première ligne – Avril 2002

2003 ART GUIDELINES - 1st LINE FORMULARY d4T NVP 3TC AZT EFZ

t Egger, 2007

Effets indésirables des ARV

Tolérance D4T, ZDV, TDF Ouganda Kenya, Zambie (n=6520) Stavudine (n=2149) 530 ES,24.6%) Suivi médian 141 J Zidovudine (n=1433) 190 ES(13.2%) Suivi médian 81 J Ténofovir (n=2938) 32 ES (0.7%) Suivi médian 58 J Neuropathies 53% Lipoatrophie 7.5% Ac lactique 2.4% Pancréatite 0.7% Anémie 61.5% Neutopénie 0.5% Céphalées 0.01% Nausées 0.03% Toxicité rénale 13.6% - Amoroso A, CROI 2007

Drug discontinuation to Abidjan : Reasons First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 260 332 Reason for changing drug Drug intolerance 49% 59% 64% Morbidity event ** 2% 1% 26% Pregnancy 33% 13% - Treatment failure Out of stock 24% 8% Other Comment: A significant proportion of drug modification is not due to drug intolerance: see pregnancy in patients with EFV, and TB in patients with NVP. * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

D4T + 3TC + NVP = Triomune® 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 MSF (12 centres ) 6861 patients 5175 (75,4%) Afrique, durée moy 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

Fréquence de la coinfection VIH-VHB en Afrique

Kenya : 53 % chez patients VIH + avec ictère (Otedo et al., East Afr Med J; 81(12): 626-30.) Tanzanie : 8,8 % chez les donneurs de sang (Matee et al., BMC Public Health 2006, 6:21) Congo : 8,6% chez des patients testés VIH + (Makuwa et al., Méd. d'Afrique Noire : 1996, 43 (4) :198-200)

Nigéria : 9,7% chez des PVVIH sous ARV Mali : 21,5% chez tout PVVIH (DAO S et al., Médecine d’Afrique Noire 2007 - 54 (10):485-88) Nigéria : 9,7% chez des PVVIH sous ARV (Ejele et al., Niger. J Med. 2004 ; 13 (2):175-9) Bénin : 11,2% chez des PVVIH sous ARV (cohorte du CTA/ CHU, Cotonou à juin 2007)

Impact de la coinfection VHB sur la tolérance du traitement ARV

Revue de 136 publications

ES influencés par la coinfection VHB Hépatotoxicité due à la névirapine Autres ES

Facteurs associés à l’hépatotoxicité due à la névirapine Sexe féminin IMC faible à l’initiation du traitement Taux de CD4 élevé à l’initiation du traitement Coinfection VIH avec VHB ou VHC

Femmes avec IMC < 18,5 kg/m2 hépatotoxicité grave dans 50% des cas Taux de CD4 à l’initiation du traitement Femme : CD4 > 250 Risque x 12 Homme : CD4 > 400 Risque élevé

Coinfection VHB = facteur de gravité Thaïlande Toxicité grave : 18,6% (17 cas /91patients) Afrique de l’ouest VIH-VHB : 50% de toxicité grave VIH-VHC : 72% de toxicité grave

Points importants de l’étude Cohorte rétrospective 868 patients en Afrique du Sud HAART 1ère ligne : AZT-3TC-Efavirenz Critères d’inclusion : Transaminases (ALAT et ASAT) de base et de suivi disponibles % d’hépatotoxicité grave après 12 mois de traitement ARV Grade 3 : ALAT ou ASAT de base x (3,6 à 5) Grade 4 : ALAT ou ASAT de base x (>5)

Facteurs de risque potentiels étaient étudiés y compris Hépatite B (AgHBs+) et hépatite C Traitement concomitant anti TB Nadir du CD4 Prophylaxie au CTM Prophylaxie à l’isoniazide Alcool Age, sexe

25% avaient traitement concomitant antiTB 17% avaient AgHBs + Hépatotoxicité grave (Grade 3 ou 4) Fréquence : 4,6% Incidence : 7,7 épisodes /100 patient-années Délai médian : 57 jours

AntiTB : R x 8,5 AgHBs+ : R x 3,0

Coinfection VIH-VHB et interruption du traitement ARV Circonstances Effets indésirables Ruptures de stock

Risque de décès dus à des causes non opportunistes Impact of Antiretroviral Treatment Interruption among HIV-HCV and HIV-HBV Coinfected Patients in the SMART Trial (IAS 2007 ) Risque de décès dus à des causes non opportunistes 4 fois plus élevé chez les coinfectés (VHB+++) (2.52 vs 0.69 per 100 person-years) Causes hépatiques et rénales de décès plus importantes chez les coinfectés

Rates of non-AIDS deaths in the SMART trials according to patients' hepatitis status. Modified from Tedaldi et al.

Conclusion Tolérance des traitements ARV de 1ère ligne = problème majeur dans les PED La coinfection VIH-VHB Fréquence élevée Majoration de l’hépatotoxicité évidente avec régimes comportant la névirapine (+cofacteurs : sexe féminin, CD4 > 250, faible IMC initial) Importante avec efavirenz + traitement antiTB

Conclusion (suite) Contre indication de la névirapine dans les régions où la prévalence de la coinfection VHB et VHC est > 10% ?? Dépister et traiter précocement la tuberculose chez les PVVIH avant le stade de traitement ARV L’interruption des traitements ARV n’est pas prudent chez les sujets coinfectés VIH-VHB

Intérêt de la sérologie VHB dans le bilan préthérapeutique Choix de la première ligne dans les pays en développement Recommandations OMS 2006 AZT ou d4T TDF ou ABC EFV 3TC ou FTC NVP

Remerciements Pr Pierre Marie GIRARD Pr Serge EHOLIE Pr Christian COURPOTIN Dr Karine LAKOMBE Pr Fabien HOUNGBE Tous ceux qui m’apportent leur soutien