Dermatoses et VIH Pr Eric Caumes, Université Pierre et Marie Curie. Service des Maladies Infectieuses et Tropicales. Hopital Pitié Salpêtrière. Paris 75013

S. cutanés infection VIH Primo-infectionVIH Tumeurs Infections Iatrogènes diverses

Histoire naturelle de la maladie VIH Anticorps spécifiques anti VIH CD4+ Plasma HIV RNA The course of HIV disease can be described in virologic, immunologic and clinical parameters. During acute infection there are extremely high levels of virus replication with seeding throughout lymphoid tissues and the brain. This is usually accompanied by a transient decrease in CD4+ lymphocyte count and a self-limited influenza-like illness. These high levels of HIV replication fall abruptly with the development of an immune response to the virus, now thought to be mediated largely by the emergence of cytotoxic CD8+ lymphocytes, rather than by development of neutralizing antibody. After the acute syndrome, there is a prolong period of clinical latency, which previously was thought to also be a period of viral quiescence. In fact, it is now clear that moderately high levels of virus production occur at all stages of disease in most HIV-infected individuals. Measurement of the decay in viremia during the weeks to months after initiation of potent antiretroviral therapy allowed estimation of the daily virus production (up to 10 billion viral particles daily) and of the virus turnover, in which the virus half-life is estimated to be less than 6 hours. Circulating infectious virus titers are much lower than plasma HIV RNA levels, suggesting that the majority of virus particles are defective. The initial CD4+ lymphocyte increases during the weeks after initiating antiretroviral therapy may mostly represent cell redistribution, with increases in total CD4+ lymphocyte number evident within weeks. With progression of disease there is generally increasing levels of plasma viremia and progressive destruction of lymph node architecture and loss of cell-mediate immune response. With low levels of CD4+ lymphocyte count (< 100 cells/mm2) infectious complications become increasingly common. References Ho DD. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes ih HIV-1 infection. Nature, 1995; 373:123-6. Pantaleo G. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during clinically latent stage of disease. .Nature, 1993; 362:355-8. Wei X. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature, 1995; 373:117-22. Coffin JM. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science, 1995; 267:483-489. Perelson AS. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science, 1996; 271:1582-1586. Virémie cellulaire Mois Années Primoinfection Maladie Sida asymptomatique

Primo-infection VIH Fièvre,  pseudo-grippal Exanthème + énanthème + érosions S. digestifs, s. neurologiques Cytopénie, cytolyse Virémie, antigénémie ELISA, WB

Primo Infection VIH N = 40 (cas) N = 164 (contrôle) Fièvre 35 (87 %) 82 (50 %) Myalgies 24 (60 %) 43 (26 %) Exanthème 23 (57 %) 34 (20 %) Sueurs 20 (50 %) 52 (31 %) AEG 29 (72 %) 95 (57 %) Céphalées 22 (55 %) 72 (43 %) Odynophagie 17 (42 %) 80 (48 %) (Saar ES, Ann Intern Med 2001;134:25-29)

Complications cliniques majeures dans la progression de l’infection VIH 400 Tuberculose candidose, HSV Lymphome 200 Infections bactériennes, candidose oesophagienne Amaigrissement CD4/mm3 Toxoplasmose, Pneumocystose Désordres neurologiques (HIV) 100 50 CMV, MAIC, LEMP Durée

HAART à tout changé…. Pre HAART Post HAART Candidose orale* 36 % 20 % Dermatophyte** 23 % 13 % Folliculite bact** 19 % 13 % HSV récurrent** 21 % 12 % Kaposi** 18 % 10 % OHL** 17 % 7 % * p < 0,001 ; ** p < 0,05 (Hengge UR, AIDS 2000;14:1069-1070)

Dermatoses et VIH au temps des trithérapies ( = traitement efficace) Pathologies tumorales (viro induites à l’exception de la maladie de Kaposi) Syndrôme de reconstitution immunitaire Effets indésirables cutanés Syndome lipodystrophique Atrophie périphérique, Hypertrophie tronculaire Toxidermies : exanthème, SJS, Lyell, DRESS Interactions MST (Herpes, syphilis) et VIH

Pathologies tumorales Maladie de Kaposi Lymphomes - Lymphomes B et non T - Maladie de Hodgkin - Lymphomes T Carcinomes épidermoïdes

Pathologies cutanées tumorales Lymphomes (pas d’expression dermatologique particulière) Carcinomes Muqueux : vulve, anus, penis Cutanés : zones photoexposées basocellulaires, plus fréquents, mélanomes, plus explosifs

Kaposi : Haart vs no Haart - CD4+/mm3 129 61 <0,02 - Classif S1 59 % 35 % 0,003 - Localisée=1 21 % 12 % 0,06 - Extens>100 9 % 11 % 0,01 - Digestif 14 % 28 % 0,05 (Nasti G. Cancer 2003;98:2240-6)

Maladie de Kaposi : clinique (1) lésion élémentaire Macule Papule Nodule Plaque Violacée Brunâtre Hyperpigmentée

Maladie de Kaposi : diagnostic(2) F. pulmonaire = fx d'arguments Clinique : peau > 95 % ; muqueuse Endoscopie : macroscopie ++ Histologie : difficile LBA : hémorragie alvéolaire (sidérophages) Ponction pleurale (ep. sérohématique) RP : tardif TDM : précoce (HPBV ; nodules)

Maladie de Kaposi : pronostic KS c% VIH = SIDA Pronostic est lié : VIH +++ : IO ; CD4+ KS : viscéral classification TIS Tumor : KS Immune : CD4+ System : IO

Maladie de KS ; VIH : Tt locaux Crème de camouflage Cryothérapie Cryochirurgie Chirurgie conventionnelle Chimiothérapie intralésionnelle Laser Radiothérapie Alitretinoine gel 0,1 %

Maladie de Kaposi : traitements généraux Interféron alpha Monochimiothérapies Polychiomiothérapie Anti HHV8 Antirétroviraux (avec antiprotéases) Bêta HCG

Pathologies tumorales Lymphomes - Lymphomes B et non T - Maladie de Hodgkin - Lymphomes Carcinomes Basocellulaires Epidermoides

Néoplasies anales c% 45 MSM-VIH-HAART CD4 > 250 CD4 < 250 P= (n=27) (n=18) HPV + 78 % 83 % 0,7 High risk HPV 71 % 40 % 0,2 (16,18,31,45,33..) Anal SiL* 74 % 67 % 0,7 High grade Sil* 22 % 22 % 1 * Squamous intraepithelial lesions Piketty C et al. STD 2004;31:96-99

Infections Staphylococcies Syphilis Mycobactéries ------------------------------------------------------ HSV, VZV, EBV HPV Candidoses Dermatophyties Gale

Infections Bactériennes Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Pseudomonas aeruginosa Clostridium perfringens

Syphilis et VIH

Épidémie de syphilis dans le sud-est de la France : 54 cas janvier 2001 à juillet 2003 -prédominance masculine (81 %) -70% de relations homosexuelles. 50% VIH+. Formes cliniques  : 12 syphilis primaires, 28 secondaires, 13 syphilis latentes, 1 cas non précisé. Pas de différence de fréquence des différentes formes cliniques entre VIH et non VIH. P delGuidice et al. Ann Derm Ven 2006 ; 133: 653-6.

Co infection VIH Syphilis 1re: chancres multiples 2re: ulcérations génitales présentes Précoce: méningite aigue et formes OPH (uveites, kératite, névrite optique, choriorétinite, atrophie optique) + fréquentes VDRL: augmenté (phénomène de zone) Jarisch-Herxheimer: + fréquent Rechutes/échecs: + fréquents 3re: + précoce Chan DJ. Current HIV Research 2005;3: 193-2004

Formes cliniques de la syphilis Lynn WA et al. Lancet Infect Dis 2004; 4: 456-466

La syphilis reste « La grande simulatrice» que l’on soit VIH + ou VIH -

The Great Pox…. Les formes de Neurosyphilis précoce (méningite, ophtalmique) sont dominantes [vs Neurosyphilis tardive (PG, tabes…)] : moins bien connues, tests sérologiques moins fiables, infection VIH = Trouble fête!! Les patients VIH répondent moins bien en terme de négativation du VDRL dans le LCR; et alors….. Le principal critère de guérison est la normalisation de la pleiocytose (et 100% des patients sont normaux à M12) Simon R. Clin Infect Dis 2004. 38: 1007-8

Impact de la Syphilis sur la charge virale VIH et les CD4. Multicentrique pts VIH + syphilis précoce 2004 – 2005 108 pts (95.8% H), homosex (83.9%), âge moy 38.2 ans. 50.8% étaient sous traitement antiviral. Découverte de l’infection à VIH : 32.2% Diminution significative du taux des CD4 Avant (590 vs. 496 /mm3; P = 0.0001) Après le traitement (597 vs 509 /mm3; P = 0.0001). Augmentation de la charge virale VIH de 27.6% Facteur associé à l’augmentation de la charge virale VIH : absence de traitement antirétroviral Palacios R and al JAIDS 2007; 44: 356-359

Traitement Syphilis c% VIH 1- Tt classique (= non VIH) 2- Surveillance clinique et biologique (VDRL M1, M3, M6, M12, M24) renforcée 3- Indications PL (CDC) * Signes OPH ou neurologiques *  tertiaire (aortite, gommes…) * Echec des traitements * Infection VIH ( tardive, durée indéterm..) (+/- VDRL > 32 unités et/ou CD4+ < 350/mm3 )

Mycobactérioses cutanées et VIH Tuberculose - scrofulodermes - miliaires tuberculeuses ------------------------------------------------------ Autres mycobactéries - M. leprae - M. haemophilium - M. avium

Dermatoses virales et VIH HSV VZV EBV (LOC) ------------------------------------ HPV Pox V (MC)

HSV et VIH

Herpès et VIH Opportuniste Bipolaire Sévère si non traité chronique Résistant ACV

HSV – ACV-R et VIH Immunodépression variable Chronique Crouteux, hyperkératosique Cutané Résistant ACV, VACV, GCV Sensible Foscarnet, Cidofovir

Risque accru d’infection VIH chez patients avec HSV 2 Cohorte 4295 homosexuels VIH - (1999 -2003) Etude du comportement, bilan /6 mois (VIH, HSV-2) Prévalence HSV 2 : 20.3%. Incidence infection HSV 2 : 1.9/100 pers/an. F. Risque : Afro-Americain, relations anales passives non protégées, partenaire VIH-positif, > 6 P/6 mois Conseils prévention HSV 2 : RR = 1.2 (0.9-1.6). Incidence infection VIH : 1.9 (1.7-2.2)/100 pers/an. Risque de transmission VIH plus important chez pts avec séroconversion HSV-2 récente (RR = 3.6) Brown EL Am J Epidemiol. 2006 Oct 15;164(8):733-41..

Impact du traitement HSV-2 sur VIH-1 Essai Burkina Faso randomisé, double-aveugle valacyclovir (500 mg X 2/J) contre placebo, HSV-2 136 femmes co-infectées VIH-1 et HSV-2 Médiane CD4 : 446/mm3, Médiane ARN-VIH plasma: 4.44 log10 copies/ml Diminution de fréquence de ARN-VIH dans le compartiment génital (OR : 0.41) Diminution de l’ARN-VIH plasmatique de - 0.53 log10 copies/ml Nagot N et al. NEJM, 2007

VZV C°/o VIH Fréquent Récidivant Impétiginisé Viscéral Chronique Résistant Aciclovir

VZV – ACV-R et VIH Immunodépression avancée Chronique Crouteux, hyperkératosique Cutané Résistant ACV, VACV, GCV Sensible Foscarnet, Cidofovir

Leucoplasie orale chevelue Opportuniste Linguale (orale) Epstein Barr virus Chronique Résistant antiviraux Sensible aux antirétroviraux

CMV et VIH Exceptionnel Opportuniste majeur Muqueuses Chronique Sensible Fos, GCV, Récidivant

HPV et VIH Fréquent Cutanée (verrues) Muqueux (condylomes) Oncogène (carcinomes) Chronique Récidivant

Néoplasies anales c% 45 MSM-VIH-HAART CD4 > 250 CD4 < 250 P= (n=27) (n=18) HPV + 78 % 83 % 0,7 High risk HPV 71 % 40 % 0,2 (16,18,31,45,33..) Anal SiL* 74 % 67 % 0,7 High grade Sil* 22 % 22 % 1 * Squamous intraepithelial lesions Piketty C et al. STD 2004;31:96-99

Surveillons l’anus de nos patients VIH comme le col utérin de nos patientes VIH

Pox virus et VIH Molluscum contagiosum Opportuniste Visage, génitale chronique Récidivant

Mycoses et VIH Candidoses Cryptococcose Histoplasmose Dermatophyties Infection à Mallassezia furfur Infection à Penicillium marneffei

Candidoses et VIH buccale - muguet - perlèche - glossite atrophique vaginale folliculite (IV)

Dermatophytoses et VIH Onyxis (pied) +++ Dyshydrosique Cuir chevelu (teignes) Cutanée disséminée

Mycoses profondes et VIH Cryptococcose Histoplasmose Penicilliose (Asie)

Parasitoses cutanées et VIH Gale Démodécidose - blépharite - folliculite

Gale et VIH atypique profuse récidivante ivermectine

Intolérance médicamenteuse et VIH Syndrome lipodystrophique Toxidermies Toxidermies aux sulfamides Toxidermies aux antirétroviraux Autres médicaments imputables

Toxidermies-sulfamides et VIH Fréquence (SDZ > SMX) gravité (SJS, TEN, SHM) imprévisible (20/mm3 < CD4 < 200/mm3 ; CD8>460/mm3) sans prévention connue

Toxidermie antirétroviraux INTI : ddc (HSM), abacavir (HSM : 4 %; SJS/TEN rare) INNTI : névirapine (SJS/TEN : 0,3 %; HSM: 4%, efavirenz (HSM et SJS plus rares) IP : nelfinavir c % enfant

Une nouvelle forme de lipodystrophie associée au traitement antirétroviral. Palella FJ Jr et al. Jama 2006; 296: 766-8

FdR. Toxidermie (HSM) Névirapine HSM+ HSM- P= N= /49 patients 13 (26%) 36 Age, sexe, ethnie, stade CDC, poids, Ag Hbs+, HCV+, CD4, CD4%, CD8, CD8%, NS atcd Tt ARTV, hépatite clin ou biol CV. VIH > 250 84 % 50 % 0,03 HLA CN8 23 % 2 % 0,004 HLA B14 23 % 2 % 0,004 Littera R et al AIDS 2006;20:1621-1629

Complexes HLA et Sd hypersensibilité à l’abacavir HLA HSM + HSM - OR VPP VPN HLA-B 5701 94 % 1,7 % 960 79 % 99% HLA-B 5701 + 78 % 0 % 1405 100 % 98 + HLA-DRB1 0701+ HLA-DQ3 HLA-B 5701+ 94% 0,4 % 3893 100% 99% Hsp70-Hom M493T Martin AL et al. PNAS 2004;101:4180-4185

Dépistage de HLAB 5701 et HSM à l’abacavir (ABV) 121 pts naifs 178 pts abv naif 112 (92%) HLAB 5701- 164 (92%) HLAB 5701 – HLAB 5701+ : 7,7 % 42 Abacavir 106 Abacavir genetic screening O toxidermie 1 toxidermie Prévalence HSM : 8 % 1 % Rauch A et al. CID 2006;43:99-102

Dépistage pharmacogénétique : prévalence HLA – B 5701 USA blanc 8 % asiatique 1 % afro-américain 20 % hispanique 2 % Afrique < 1 % Europe 5 - 8 % Moyen Orient 1 – 2 % Asie Inde 5 – 20 % Chine 0 % Japon 0 % Thaïlande 4 – 10 % Philips EJ. CID 2006;43:103-105

Syndrome «rétinoïde like», HAART et VIH Sécheresse cutanée Perionyxis (paronychie) Granulome pyogénique Alopécie (Bouscarat F et al ; NEJM 1998;338:1776-1777) (Bouscarat F et al ; NEJM 1999;341:618)

 lipodystrophique (manifestations) atrophie périphérique - pseudocachexie visage - petites fesses, cuisses et bras - veinomégalie hypertrophie centrale - ceinture abdominale - gynécomastie - bosse de bison - lipomes mixte

 lipodystrophique (facteurs de risque) Sexe féminin Age plus avancé Tt antirétroviral prolongé INTI (atrophie) IP (hypertrophie) Reconstitution immunitaire

Reconstitution immunitaire, VIH et HAART - M. avium complex - Zona (?) - M. tuberculosis - Folliculite - Cytomegalovirus - Lupus - HBV, HCV - Sarcoïdose - LEMP - Cryptococcose - Histoplasmose (DeSimone JA, Ann Intern Med 2000;133:447-454)

Dermatoses du SRI chez pt VIH HPV cutané c/o Homme de 48 ans, VIH +, HAART, 3 à 31 CD4/mm3, 96.000 à < 200 copies/ml; Tt par cidofovir pommade x 2/jr sous occlusif puis 1/jr puis 1jr/2 pdt 8 mois plus laser CO2; Rémission complète. Herpes génital HPV génital = Buschke – Loewenstein like Leishmaniose cutanée Folliculite à eosinophiles Kerob D et al. Clin Inf Dis 2007; 45: 405-406

Folliculite de reconstitution immunitaire 7 M, 39 ans (29-45 ans), 3 sida, CD4 = 203/mm3 (58-459) CV = 1000-610 000 copies/ml HAART Folliculite prurigineuse tronc, visage, Disparition spontanée en 3 mois Efficacité dermocorticoïdes M3 : CV = 0 ; CD4 = + 124/mm3 (53-199/mm3) (Bouscarat F, AIDS 2000;14:617-618)

Manifestations cutanées ni infectieuses ni tumorales ni iatrogènes Dermatite séborrhéique Prurit-Prurigo Psoriasis Hyperpigmentations Porphyrie cutanée tardive (HCV) Folliculite, acné(s)

Sd des doigts rouges = « red fingers Sd » N = 400 pts VIH+, consécutifs 28 pts (7 %) avec Sd doigts rouges 27 pts/28 pts : HCV + ; hépatite active, toxicomanie par voie IV (Pechere M et al ; Arch Dermatol 1999;135:715-716)

Sd des doigts rouges Erythème distal orteils, doigts Télangectasies péri unguéales Permanent (durée > 1 mois) Indolore Isolé (Raynaud = 0) Capillaroscopie normale VIH+ HCV (cryoglobulinémie)

Muqueuses et VIH HSV Leucoplasie B HPV Candidose Aphtose -------------------------------------------------- Carcinomes B OGE

Phanères et VIH Hypertrichose ciliaire Trichopathie soyeuse Onyxis

Dermatoses et VIH fréquentes révélatrices variées récidivantes chroniques résistantes iatrogènes

Dermatoses et VIH au temps des trithérapies ( = traitement efficace) Pathologies tumorales (viro induites à l’exception de la maladie de Kaposi) Syndrôme de reconstitution immunitaire Effets indésirables cutanés Syndome lipodystrophique Atrophie périphérique, Hypertrophie tronculaire Toxidermies : exanthème, SJS, Lyell, DRESS Interactions MST (Herpes, syphilis) et VIH

Circoncision et prévention de la transmission de l’infection VIH (1) Cohorte, 2784 hommes kenyans, 18 à 24 ans Randomisation en 2 groupes : circoncis (n=1391) vs non circoncis = controle (n=1393) Bilan (1, 3, 6, 12, 18 et 24 ème mois) : sérologie VIH… Séropositivité VIH : 22 vs 47 Incidence VIH+ : 2.1% vs 4,2 = Risque relatif de séroconversion VIH : 0,47 (0.28-0.78) Soit une réduction de transmission VIH de 53%. = Complications : 1,5% (n=21) sans gravité Bailey RC. Lancet. 2007 ;369 : 643-56.

Circoncision et prévention de la transmission de l’infection VIH (2) Cohorte, 4996 hommes Ougandais, 15-49 ans Randomisation en 2 groupes : groupe contrôle circoncis (n=2474) vs non circoncis = controle (n=2522 ) Bilan (6, 12 et 24 ème mois) : sérologie VIH… Incidence VIH + : 1.1% vs 2,6 = Risque relatif de séroconversion VIH : 0,4 (0.2-0.7) Soit une réduction de transmission VIH de 60 %. = Complications : 3,6% sans gravité Gray RH, Lancet 2007, 369, 657-66

ABC prévention VIH/IST: Abstinence, Be faithful, Condoms