LE POINT SUR LES INTERACTIONS ENTRE INFECTION VIH  PARASITOSES Oliver Bouchaud CHU Avicenne & U P13, Bobigny et IMEA

protozooses

paludisme

Les différentes interactions Impact du VIH sur le paludisme Impact du paludisme sur le VIH Impact VIH et paludisme sur la grossesse Impact pharmacologiques des antipaludiques et anti-rétroviraux Efficacité croisée Interactions pharmacocinétiques

Epidémiologie VIH/SIDA PALUDISME Prévalence : 40 millions PVD : 95% Incidence : 4,3 millions/an Mortalité : 3 millions Afrique sub-Sahara : 60% Enfants <15 ans : 380 000 (UNAIDS 2006) Incidence : 350-500 millions/an Afrique sub-saharienne : 90% Mortalité : 1 à 2,5 millions/an Afrique sub-Sahara : 80% Enfants <5ans : 75% (WORLD MALARIA REPORT 2005) VIH: malaria 15-36/5-15/1-5/0,5-1/0,1-0,5/0,0-0,1 rouge: endém; jaune:épidémie; vert:0 Afrique sub-S: 25 m° (70%) infection morteelle la + répandue (avec BK ) Asie sud / sud-est: 6,5m° (15%) Caraibes: 430 000 + Am Latine: 1,6 m° (5%) Europe est / Asie centrale: 1,3 m° Asie est / Pacifique: 900 000 Afr Nd Moyen orient: 480 000 Am Nd: 1 m° + Europe occ: 580 000 (0,6%) Prévalence: = / / rebond incidence,  delai maladie,  DC

paludisme Réponse immunitaire complexe humorale et cellulaire (Ly T4) 2 faciès de transmission Stable  endémique Prémunition Fragile et difficile à acquérir Portage asymptomatique Clairance parasitaire Instable  épidémique Pas de prémunition Morbi-mortalité

1. Impact du VIH sur le paludisme Premières études : avant 2000 La plupart : absence de lien significatif, discordances Nombreux biais

études avant 2000

Impact du VIH sur le paludisme Etudes après 2000 Moins de biais Tendance à un lien significatif Etudes pivots : zone endémique (faciès stable  Ouganda) Whitworth, Lancet 2000 French, AIDS 2001 zone épidémique (faciès instable  Afrique du Sud ) Grimwade Ped Infect Dis J 2003, Grimwade AIDS 2004, Cohen CID 2005,

études pivots

WHITWORTH 2000 : Ouganda VIH+ vs VIH-

FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+ Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres Patients asymptomatiques Patients symptomatiques

Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur le paludisme : effet sur la réponse au traitement Efficacité des traitements antipaludiques Diminuée ? femmes enceintes VIH + vs VIH- Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998 Réinfections plus fréquentes après TTT efficace Kamya JID 2006 Résistance Moins bonnes réponses en faciès stable sur souches de Pf résistantes (?) Hewitt AIDS 2006, Shah JID 2006 Impact de la surconsommation en antipaludiques chez VIH+ (plus d ’épisodes fébriles) ?? Impact du CMX sur la résistance au Fansidar® ??

Impact du VIH sur le paludisme : effet des TTT VIH sur le paludisme CMX quotidien  fréquence des épisodes fébriles (Ouganda) Mermin Lancet 2006 HAART  fréquence des accès palustres Impact négatif des IP ??  récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) par diminution de la clairance des GR infectés Nathoo Lancet 2003

Impact du VIH sur le paludisme synthèse Une des premières causes de morbi-mortalité du sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme (Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003 Parasitémie  Plus fréquente  faciès instable/ épidémique  Plus élevée  faciès stable/ endémique Inversement corrélée au taux de CD4 Accès cliniques Plus sévères  faciès instable/ épidémique  jeunes enfants et adultes Plus fréquents  faciès stable/ endémique  Effet réversible sous HAART

2. Impact du paludisme sur le VIH  Pourquoi se poser la question ? Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) (Goletti, J Immunol 1996) Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) et la réplication virale dépend des cytokines inflammatoires Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de P. falciparum Élévation de la charge virale Médiation TNF α +++, +/- IL 6 Xiao, J Infect Dis 1998

Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale Etudes cliniques : charge virale augmentée jusqu'à 7 fois de façon stable mais transitoire réversible sous antipaludique en lien avec les taux de TNFα, IL6 Mais impact clinique et sur la transmission inconnu Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005

HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique) Patients avec paludisme vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact du paludisme sur le VIH : b. effet sur le diagnostic du VIH Risque de faux positifs des sérologies VIH Watt CID 2000

3. impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez la mère Parasitémie Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999 Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères Van Eijk, AIDS 2003

impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez la mère Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la parité si co-infection VIH Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002 Le traitement présomptif intermittent moins efficace?   nombre de prises ? : 3 voire mensuelle ?  quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine? Verhoeff, Trop Med Int Health 1999

impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez la mère  anémie gravidique Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001 Charge virale :  dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum  sur placenta (liée à la parasitémie placentaire) Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004

impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez l'enfant RCIU Petits poids de naissance, prématurités Mortalité post néonatale Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003; ter Kuile, AJTMH 2004  transmission verticale du VIH : données discordantes Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ? Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ? Ayisi, Emerg Infect Dis 2004 ; Meshnick JID 2006  risque transmission VIH transfusionnel c/° l’enfant Greenberg, JAMA 1988

Efficacité croisée antipaludiquesantirétroviraux Effet antirétroviral des antipaludiques (chloroquine…) Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001; Savarino, AIDS 2001 Effet antipaludique des médicaments utilisés les patients VIH+ : cotrimoxazole, atovaquone… IP Iyer, Lancet 2001

conclusion Recoupements épidémiologiques : risque co-infection Afrique sub-saharienne +++ Population à risque : Adultes avec peu de CD4, Femmes enceintes, Enfants Preuves d'interactions physiopathologiques  parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées CD4  charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse : mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ???

Conclusion Recherche complémentaire urgente !!! Impact clinique du paludisme sur le VIH ? Traitement Présomptif Intermittent antipaludique Femme enceinte (régime, séquences) Extension d’indications ? Interactions thérapeutiques +++

Autres protozooses

babésiose Très peu de données Qq cas isolés TTT plus long Plus sévères, durée d’évolution > > recrudescence TTT plus long Cyclines, clinda, quinine, azithro

leishmanioses 2èm protozoose IO après toxo L infantum ++ L donovani (Asie SE), L chagasi (Am sud) Leishmanies à tropisme cutanée < 200 CD4 ++ Impact surtout sur L viscérale (LV) mais Dissémination cutanée ds LV et viscérale ds LC Primo inf ou réactivation (IO au sens strict) Y penser qd T° au lg cours si séjour en Z d’endémie même ancien

Leishmanioses (2) Tableau clinique idem IC (T° + HSPM + pancytopénie + AEG) Tableaux atypiques Clinique : atteinte peau et (presque) tous les organes décrits : poumon, GI, sérites Parasito : « septicémie » (> 50% / rare c/° IC) sérologie NEG (50%)

Leishmanioses (3) Diagnostic TTT Idem IC (sf sérologie) Culture + : 55 à 88% PCR + : 82 à 98% Intérêt hémoconcentration TTT Efficacité très liée à immunité  TTT standard moins efficace (40= 65%) + rechutes++ Pentamidine / ampho B & ampho B liposomal miltéfosine ? Prophylaxie II indispensable tant que ID perisiste seuil d’arrêt ?

Maladie de Chagas IO reconnue (Amérique sud !!) < 200 CD4 Impact sur réactivation surtout Méningo-encéphalite ++ (substance blanche ++) Nécroses +/- hémorragiques +/- pseudo tumoral Dtic  : toxo Myocardite : trbles rythme +/- IC T cruzi présents ; svt nombreux culture /PCR / biopsies +/- xénodiagnostic TTT : nifurtimox / benznidazole Peu de données chez VIH : schéma ? Intérêt association itraco ou fluconazole ? Intérêt HAART ++ !!

Trypanosomose africaine Très peu de données Rien d ’évident 1 étude (Congo) 14 non VIH guéris 4 VIH : 3 DC + 1 aggravation

Autres protozooses Qq cas de tableaux de LV chez VIH+ dus à des trypanosomes habituellement non pathogènes chez l’homme Infections à amibes libres Qq cas chez VIH évolution + rapide (encéphalite granulomateuse) Formes cutanées disséminées Protozooses intestinales microsporidioses : IO reconnue / Z tropicale giardiose : impact pas évident sf échecs aux TTT plus fréquent cryptosporidiose, isosporose : IO reconnues Cyclosporose : idem

helminthoses

schistosomoses granulome CD4-dépendant impact limité praziquantel moins efficace moindre réduction charge parasitaire réinfection plus facile risque de transmission du VIH  si schisto urogénitale (femmes ++, homme ?)

cestodoses cysticercose 4 cas de cysticercose dus à Taenia crassiceps très peu de données kystes géants + fréquents ? 4 cas de cysticercose dus à Taenia crassiceps 1 évolution « fulminante » d’échinococcose alvéolaire c/° VIH

strongyloidose impact attendu formes invasives par hyperinfection si déficit immunitaire mais pas retrouvé !! 1 étude montrant moins de production de larves dans le TD (auto-infestation) c/° VIH+

filarioses onchocercose : filariose lymphatique loase : ?? pas d’impact retrouvé épidémio efficacité du TTT lésions cutanées plus importantes ? filariose lymphatique plus fréquente c/° VIH (2 études) ?? loase : ??

conclusion peu de données impact surtout avec les protozooses paludisme : impact réciproque mais de découverte tardive leishmaniose maladie de Chagas protozooses intestinales

Conclusion 2 pas grand chose avec les helminthoses schistosomose : impact sur transmission d’ordre « mécanique » (inflammation) ? strongyloidose : impact attendu non retrouvé filariose lymphatique : inattendu  à confirmer 1 article de synthèse (2 parties) : Karp CL et al. CID 2007; 45 : 1208-13 et 1214-20