CHU X Bichat-Cl Bernard Relations entre pharmacocinétique (PK) des antirétroviraux (ARV) et observance aux multi thérapies ARV G Peytavin CHU X Bichat-Cl Bernard

Les determinants de l’efficacité antivirale OBSERVANCE RESISTANCE TOLERANCE PHARMACOCINETIQUE INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ABSORPTION INTESTINALE SITUATIONS PARTICULIERES Grossesse, Insuffisances rénale et hépatique, compartiments profonds etc. Les déterminants de l’efficacité des traitements antirétroviraux ont comme dénominateur commun les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments utilisés. Des concentrations trop élevées sont souvent à l’origine d’intolérances inductrices de difficultés d’observance elles-même, selon les classes, impactant l’émergence de résistances virales. Cet enchaînement d’évènements peut être rapidement exacerbé par les situations particulières comme la grossesse, les insuffisances rénales et hépatiques, les malabsorptions intestinales ou les interactions médicamenteuses.

Les antirétroviraux (ARVs) Analogues NucléoSidiques de la Transcriptase Inverse (INTIs) (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues NucléoTidiques (TDF) Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV) Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, ATV, TPV, DRV, etc.) Inhibiteurs d’entrée (Enfuvirtide), Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.) Inhibiteurs d’Intégrase ( Raltégravir, Elvitégravir)  ~ 6 classes thérapeutiques  > 20 ARVs

Pharmacokinetic of Antiretroviral Drugs Intestinal absorption Metabolism Elimination Drug-drug interaction NRTIs & NtRTIs ++ Intracellular (Prodrugs) Urine + (Intra & extra cellular) PIs Liver +++ Bile NNRTIs Urine/bile T20 - (SC) CCR5 inhibitors Anti-integrases ++ (CYP450) + (UGT1A1)  1 to 2 daily drug intakes depending the combinations and drugs,  Wide between patients variability,

Voies d’activation des analogues nucléosidiques et nucléotidiques Ph P Adenyl Kinase nucleotide diphosphate kinase Enzyme Cellulaire (Etape limitante) Cellules (PBMC) Sang INTIs TDF (PMPA) Anti-VIH Grace a son lien phosphonate, tenofovir a la capacity d’etre active vers TP plus rapidement que les nucleosides. NRTI demande trois etapes de phosphorylations avant d’etre active comme inhibiteur. La 1 etape est typiquement limitante et tres variable pour les NRTI dans des differente types de cellules, ie., les macrophages ou les cellules latentes du virus. Tenofovir est arme avec un phosphate et phosphoryle tres rapidement par 2 enzymes ubiquitaires hautement actives dans less cellules activees et quiescentes.

Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques en une ou deux prises quotidiennes ? Une prise/j 50 45 Deux prises/j 40 35 30 Demi-vie (heures) 25 24 heures 20 15 12 heures 10 5 ZDV d4T ABC 3TC TDF ddI FTC Demi-vie plasma Demi-vie intracellulaire

Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) Absorption intestinale: F = 42 to 90% Liaison Protéique: 61% (NVP) à 99% (EFV) Demi-vie plasmatique = 6 to 55 heures (EFV) Métabolisme hépatique via les Cytochromes P450 (CYP 3A4, 2B6, 2C9 et 2D6) Auto-induction (NVP) et Auto-inhibition (DLV) enzymatiques, Élimination : selles et Urine

Pharmacocinétique de l’étravirine (TMC125) (2) Le Meilleur de … CROI 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Pharmacocinétique de l’étravirine (TMC125) (2) Paramètres PK plasmatiques d’ETV : Tmax = 3,5 heures, Cmax = 160  50 ng/mL, t1/2 = 41  20 heures, ASC 0∞ = 2350  935 ng.h/mL Elimination : % radioactivité totale 1,2 % dans urines 93,7 % dans selles Voie d’élimination principale : Métabolites méthyl-hydroxylés puis glucuroconjugués Glucuroconjugaison Urine Plasma Metabolite 6 Metabolite 1 Metabolite 8 Metabolite 12 Oxydation selles urine, selles et plasma HO O OH N C NH2 Br HN ETRAVIRINE Metabolite 13 Schöller-Gyüre M, 8th IWCPHIVT, 2007, Abs 78 8

Pharmacocinétique des Inhibiteurs de la Protéase du VIH (IPs) Absorption intestinale : F = 4 to 90 % Liaison Protéique : 60 to 99 % Demi-vie Plasma = 2 to 10 heures (sans boost par RTV) Métabolisme intestinale et hépatique via CYP 3A4, 2D6, 2C9 et 2C19 en métabolites inactifs (excepté M8) Auto induction Enzymatique (RTV, NFV, LPV, TPV) Elimination : selles et Urine

Concentrations moyennes plasmatiques résiduelles de RTV après administrations répétées de 600 mg x 2/j de NORVIR® d ’emblée sans progression de doses 30 20 10 2 4 6 8 12 Temps (jours) CI90 = 2,1 mg/l Zone toxique Asthénie, Paresthésies peribuccales, Troubles digestifs,  Tases,  TG,  Chol,  40-70% d’arrêt du traitement !! (Danner 1995, Gatti 1999, Genève 1998 etc.) Concentrations minimales (mg/l)

Les interactions médicamenteuses d’ordre métabolique Inhibition : diminution du métabolisme d’un composé A sous l’effet d’un composé B  élévation des ASC des concentrations plasmatiques de A, Induction : augmentation des capacités métaboliques de A sous l’effet de B diminution des ASC des concentrations plasmatiques de A. Les conséquences pharmacocinétiques et thérapeutiques de l’induction ou de l’inhibition enzymatique, ainsi que les principaux antirétroviraux concernés, sont résumés ci-dessous : – inhibition enzymatique : elle est le plus souvent due à une compétition de deux médicaments sur le site de fixation de l’enzyme qui les métabolise, le médicament qui a la plus forte affinité diminuant le métabolisme du médicament associé. La survenue de l’interaction est immédiate, dès que les deux médicaments sont associés. Les conséquences sur la pharmacocinétique du médicament associé sont donc une diminution de sa clairance, une augmentation de ses concentrations plasmatiques et une diminution de la formation de ses métabolites. L’efficacité thérapeutique du médicament associé est augmentée, ainsi que le risque de survenue d’effets indésirables. Les principaux inhibiteurs enzymatiques sont l’itraconazole et le kétoconazole, les macrolides antibactériens (érythromycine). Parmi les antirétroviraux, le ritonavir est l’inhibiteur le plus puissant du CYP3A. L’indinavir, le nelfinavir, l’amprénavir et probablement le lopinavir/r et l’atazanavir ont une puissance inhibitrice en général moindre ; le saquinavir est probablement l’inhibiteur le moins puissant. Le ritonavir reste un inhibiteur puissant même à faible dose ; – induction enzymatique : elle est due à une augmentation de synthèse des CYP (ou d’une façon plus générale de toute enzyme qui participe au métabolisme des médicaments). Puisqu’elle nécessite une synthèse de protéine, elle est maximale en 6 à 10 jours. Les conséquences sur la pharmacocinétique du médicament associé sont donc une augmentation de sa clairance, une diminution de ses concentrations plasmatiques et une augmentation de la formation de métabolites. L’efficacité d’un médicament associé à un antirétroviral inducteur enzymatique est donc diminuée. Les principaux médicaments inducteurs enzymatiques sont la rifampicine (le plus puissant), la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine et la phénytoïne et, dans le domaine des antirétroviraux, la névirapine, l’éfavirenz, le tipranavir, le ritonavir et le nelfinavir et l’amprénavir.

Les interactions médicamenteuses d’ordre métabolique Inhibition enzymatique  Dose dépendante, Rapidité d’installation & de disparition, Spécificité enzymatique, Métabolites actifs (!) Auto-inhibition Induction enzymatique  Dose et temps dépendante, Délais d’installation & de disparition, Non spécificité enzymatique, Métabolites actifs (!) Auto-induction

Inhibition enzymatique des cytochromes P450 Concentration plasmatique Cmax IP non boosté SQV, LPV,NFV M8, TPV   Cmax Half-life boosting Cmax boosting APV, IDV,M8, ATV   T1/2 Forte pression de sélection Faible réplication IC50 muté Forte pression de sélection Réplication modérée Cmin Le ritonavir est utilisé en thérapeutique pour augmenter les concentrations de l’inhibiteur de protéase auquel il est associé. Le ritonavir administré par voie orale inhibe aussi bien le CYP3A intestinal qu’hépatique. L’augmentation des AUC est d’autant plus élevée que l’effet de premier passage des médicaments associés est important (exemple : saquinavir et lopinavir). À l’inverse, pour les médicaments dont le métabolisme intestinal est probablement lent (indinavir, amprénavir), l’effet de l’inhibition est majoritairement hépatique, avec pour conséquence une diminution de la clairance et donc un allongement de la demi-vie conduisant à une augmentation des concentrations résiduelles et à un moindre degré de l’AUC. Dans tous les cas, l’association d’un IP avec une faible dose de ritonavir permet d’obtenir des concentrations résiduelles très supérieures aux CI90 des virus sensibles, permettant de diminuer la posologie de l’IP, ou d’augmenter le quotient inhibiteur (QI), c’est à dire d’obtenir des concentrations qui restent supérieures à l’CI90 de virus mutés en augmentant ainsi l’efficacité virologique. En raison de la variabilité de ces effets, les posologies optimales sont à évaluer et le rôle du suivi thérapeutique est important. Cependant, ces associations nécessitent une surveillance accrue des effets indésirables, particulièrement avec l’indinavir pour lequel la fréquence des lithiases urinaires est plus importante quand il est associé au ritonavir. IC50 WT Faible pression de sélection Forte réplication Intervalle entre 2 doses quotidiennes

Drug Drug Interactions CYP 3A4 CYP 2C19 CYP 2C9 CYP 2D6 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8 Enzymatic Inhibition Induction RTV, NFV EFV, NVP APV, LPV TPV ? IDV, APV SQV, DLV Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002 DLV LPV ? RTV DLV, EFV RTV, NFV ? EFV NVP

Les conséquences des interactions médicamenteuses Inhibition enzymatique   EFFICACITE ANTIVIRALE INDUCTION  RISQUE TOXIQUE Induction enzymatique  INEFFICACITE ANTIVIRALE RESISTANCES VIRALES

Evaluation of Steady-State Interaction between ATV (400 mg qd) and EFV (600 mg qd) in 31 Healthy Subjects ATV+EFV ATV  Cmax ATV de 59%  AUCss ATV de 74 % (S. Preston et al, Poster 443-W, 9th CROI 2002, Seattle)

Steady-State Pharmacokinetic Interaction Study of ATV (400 mg qd) with EFV (600 mg qd) and RTV (200 mg qd) ATV+EFV+RTV ATV  Cmax ATV x 2.2  AUCss ATV x 3.4 (O’Mara E, Poster 444-W, 9th CROI 2002, Seattle)

PK du NFV et M8 chez des patients co-infectés VIH-VHC avec et sans cirrhose 12 HCV- , NFV HCV- , M8 HCV+, NFV HCV+, M8 HCV+/cirrhose, NFV HCV+/cirrhose, M8 10 8 NFV plasma conc. (mcg/ml) 6 4 2 2 4 6 8 10 12 Temps (heures) Regazzi M, IWCPHIV Cannes 2004

Variabilité PK du Lopinavir pendant la grossesse 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Temps (heures) Médiane (± SE) Lopinavir (μg/mL) 13 IC50 du LPV Ajustée sur la fixation protéique One of the more important issues that has emerged in pharmacology relates to the use of antiretroviral drugs in pregnancy. Previous data had suggested that pregnancy—particularly in the third trimester—might be associated with lower protease inhibitor exposures, although not necessarily to a clinically significant degree. The Pediatric ACTG examined boosted lopinavir in a cohort of patients between 30 and 36 weeks of pregnancy, and also examined the same patients 6 to 12 weeks after delivery. The study was designed to compare the drug exposures in these women to the expected levels derived from nonpregnant women. As shown in the slide, during pregnancy (shown in orange) the concentrations of lopinavir were markedly lower than one would expect in a nonpregnant woman. Postpartum, the lopinavir concentrations rose, but not to the levels that one would anticipate in nonpregnant women. The implications of these findings are unclear. The majority of women in this study maintained virologic suppression while receiving lopinavir/ritonavir with 2 NRTIs. However, the reduction in plasma concentrations is a concern, and has led the Pediatric ACTG to amend this study to examine higher doses of boosted lopinavir during the third trimester of pregnancy to see if one can consistently achieve acceptable drug levels. Another study at the meeting evaluated nevirapine and showed that concentrations of nevirapine were reduced in pregnancy compared with nonpregnant women, but in that study, the degree of reduction was unlikely to be clinically relevant. For more information, please go online to: http://clinicaloptions.com/hiv/conf/iac2004/cs/8.asp Grossesse (n = 17) Postpartum (n = 8) Femmes non prégnantes Stek et al 2004

Variabilités inter- et intra-individuelles des Cmin d‘enfuvirtide chez des patients infectés par le VIH 9000 8000 CV intra = 38 % CV inter = 71 % (n = 26) 7000 6000 5000 T20 Cmin (ng/mL) 4000 3000 2000 Cmin efficace 1000 L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques d’enfuvirtide est atteint après environ 14 jours de traitement par FUZEON 90 mg bid administré par voie SC. La variabilité des concentrations plasmatiques minimales (Cmin) d’enfuvirtide entre les patients est statistiquement supérieure en inter- (71%) vs intra-individuelle (38%). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Nb de visites 10 patients (38%) ont presenté au moins une fois des Cmin < 1000 ng/mL pendant le suivi Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635 Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635

Méthodes de mesure de l’observance Auto déclaration du patient, Décompte des unités de prises (gélules, comprimés, capsules etc.) Dossiers d’archives des dispensations des pharmacies Dispositifs électroniques – Système de surveillance des événements liés aux médicaments Marqueurs biologiques – charge virale Mesure des taux des médicaments – surveillance des médicaments thérapeutiques

Méthodes de mesure de l’observance Avantages Limites Risque de subjectivité Évaluation du médecin Simple, économique ; n’exige aucun outil structuré (entretien en consultation) Subjective, peu précise : Estimation compromise par la relation médecin patient, Connaissance des résultats immuno-virologiques d’efficacité antivirale Pas de subjectivité particulière L’étude a montré des estimations correctes dans seulement 40 % des cas, Auto déclaration par le patient Évaluation qualitative simple et économique Auto questionnaire portant sur les 4 derniers jours de traitement Carnet d’auto surveillance Subjective, peu précise : souvenir flou du patient, manque de discernement, Que conclure si absence de réponse au questionnaire ou de remplissage du carnet ? Surestime l’observance Actuellement, méthode la plus utilisée Décompte des unités de prise (gélules, Cp, capsules etc.) Simple, économique, objectif Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue, flacons nécessaires

Méthodes de mesure de l’observance Avantages Limites Risque de subjectivité Dossiers d’archives de dispensation d’ordonnance des pharmacies Objective Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue ; bonne tenue des dossiers d’archive, informatisation nécessaires Surestime l’observance Surveillance de concentrations plasmatiques des médicaments Intéressant pour ARV à longue demi-vie (INNTIs, TDF) Exige des analyses de laboratoire, invasives, Nécessite la connaissance des horaires de prise et prélèvement, Variabilités inter- et intra-individuelles Risque de surestimation ou sous-estimation, selon le comportement juste avant le test ; variantes génétiques dans le métabolisme des médicaments Surveillance électronique des médicaments Objective ; données sur l'heure de prise des doses, surveillance sur de plus longues périodes Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue, Piluliers électroniques adaptés pour la distribution d’un seul ARV et multithérapies ARV en nécessiteraient plusieurs, nuisant au confort du patient et à son observance Sous-estime l'observance ; soustraction de plusieurs doses pour une prise ultérieure

Charge virale plasmatique VIH < 500 cp/mL à M2 et M6 en fonction des résultats d’auto questionnaires d’observance des patients Étude à resituer dans le contexte des multithérapies ARV antérieures à 2000. Abus de drogues et d’alcool étaient des facteurs pronostiques défavorables à l’observance et au succès immuno-virologiques des multithérapies ARV. Haubrich R et al AIDS 1999

Concentrations plasmatiques d’IDV dans l’étude cas-contrôle Trilège Rapport des concentrations plasmatiques d’IDV (mesurées/attendues) 0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 Trilège était un essai clinique testant une stratégie d’allègement chez des patients initialement traités par une trithérapie antirétrovirale (IDV + AZT + 3TC). Après une période d’induction de 3 mois, les patients présentant une charge virale VIH plasmatique < 500 copies/mL étaient randomisés en 3 bras de maintenance : 1- trithérapie conservée ou 2- IDV + AZT ou 3- AZT + 3TC. L’échec virologique était ensuite défini par la remontée de la charge virale VIH plasmatique > 500 copies/mL à deux reprises. Le groupe des patients en échec virologique dont le traitement comprenait de l’IDV (IDV + AZT + 3TC et IDV + AZT) ont été étudiés sous l’angle des concentrations plasmatiques d’IDV (groupes cas) et matchés contre les succès virologiques (groupes témoins). La figure représente pour chacun des groupes cas et témoins les concentrations plasmatiques d’IDV mesurées et rapportées à celles d’une population de référence. Si l’on tient compte de la variabilité inter-individuelle des concentrations d’IDV, toutes les valeurs de rapport < 0,6 sont considérées comme sous dosées. Si le groupe cas IDV +AZT + 3TC présente des rapports de concentrations très faibles, le groupe cas IDV + AZT (mesures chez un même patient à deux reprises) présente des fluctuations des rapports de concentrations que les groupes témoins ne présentent pas. Parmi les enseignements de Trilège, en l’absence de mutations de résistance dans le site de la protéase, les échappements de 1ère ligne sont surtout consécutifs à des difficultés d’observance. Par ailleurs, les traitements allégés (bithérapies IDV/AZT ou 3TC/AZT) font preuve d’une puissance antivirale probablement insuffisante. Seuil adéquate des rapports des concentrations plasmatiques d’IDV (n=13) (n=8) S1(n=18) S2(n=12) (n=15) IDV+ZDV+3TC IDV+ZDV+3TC IDV+ZDV IDV+ZDV GROUPE CAS GROUPE CONTROLE GROUPE CAS GROUPE CONTROLE Descamps D et al JAMA 2000

Score d’observance à M4 dans la cohorte APROCO Le score d’observance calculé sur la base des résultats d’un auto questionnaire et présenté en 3 catégories est associé: - au succès virologique (CARRIERI, JAIDS, 2001) - aux concentrations plasmatiques des IPs (DURAN, AIDS, 2003) N = 808 patients N = 642 patients p=0.03 p<0.001 69% 32% 5 10 15 20 25 30 35 70 L’étude longitudinale de mesure de l’observance des patients de la cohorte APROCO, qui concerne des patients initiant un traitement par inhibiteurs de protéases en 1997, a clairement montré que l’observance est un processus dynamique qui évolue au cours du temps et des événements du suivi médical mais aussi de la vie personnelle du patient. Après 20 mois de suivi, 31 % des patients maintiennent une observance élevée tout au long du suivi, 52 % d’entre eux à certains moments seulement, et 17 % des patients ne sont jamais totalement observants à aucun moment. La cohorte APROCO a permis une approche prédictive entre l’observance à court terme, les caractéristiques des patients avant la mise sous traitement et les facteurs associés au vécu des patients pendant le traitement. Les conditions socio-économiques précaires, le jeune âge, le manque de soutien social, familial et affectif et les problèmes d’addiction sont liés à une mauvaise observance dans l’analyse plurifactorielle. Les patients déclarant un nombre important d’effets secondaires juste après le début du traitement de type HAART, ont un risque élevé de non-observance dans le futur et constituent un groupe à surveiller et à accompagner dans leur démarche de traitement. De même, la perception de son état de santé, la croyance dans l’efficacité du traitement, l’état psychologique du patient et ses relations avec le personnel soignant influencent le niveau d’observance. 61% 57% 60 % charge virale VIH < 500 cp/mL % Cmin IPs < LOQ 11% 50 6% 40 Bas Moyen Haut Bas Moyen Haut

Do Migrants Overreport Adherence to HAART Do Migrants Overreport Adherence to HAART ? : Results From the French VESPA (ANRS-EN12) National Survey En 2003, 2932 pts infectés par VIH, naïfs et vivant en France, 714 pts avec pVL et auto questionnaire analysable, Questions relatives aux doses prises dans les 7 derniers jours : 1. Avez-vous scrupuleusement suivi les doses prescrites? 2. Avez-vous oublié au moins une prise lors du dernier WE? 3. Prenez-vous tout votre traitement en une seule prise /jour ? 4. Avez-vous bien respecté tous les horaires de prises ? Marcellin et al, JAIDS 2006

Observance par décompte des pilules, % Suppression de la charge virale et l’observance : comparaison INNTI et IP après 9 mois de traitements Observance par décompte des pilules, % Groupe INNTI, % Groupe IP, % 94–100 ~90 ~65 74–93 ~60 54–73 ~75 ~30 0–53 ~12 *Après 9,1 mois de suivi en moyenne, la plupart des patients sous traitement INNTI présentaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml, même avec une faible observance de l’ordre de 54 %, tandis qu’un pourcentage nettement inférieur de personnes sous traitement IP présentait des charges virales aussi faibles en présence d’une observance médiocre. Source : D. Bangsberg, S. Weiser, D. Guzman, and E. Riley. 2005. 95% Adherence Is Not Necessary for Viral Suppression to Less than 400 Copies/mL in the Majority of Individuals on NNRTI Regimens. Travail présenté lors de la 12ème conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, 22–25 février, Boston.

Risque d’émergence de résistances virales selon la classe thérapeutique d’ARV utilisée et le score d’adhérence consécutive Les traitements antirétroviraux à base d’INNTI sont efficaces à condition que l’adhérence des patients à ces traitements soit maximale, en raison d’une barrière génétique à la résistance faible de cette classe thérapeutique. Certains parlent d’une faible « pardonnance » des INNTIs pour illustrer l’émergence rapide et spécifique de classe de ces ARVs. Les IPs non boostés par le RTV, ancienne génération, à faible barrière génétique, présentant un profil PK peu favorable obligeant à 3 prises quotidiennes, avec un nombre d’unités de prises important et des formulations galéniques inadaptées au long cours peuvent montrer une efficacité modeste même en présence d’une adhérence maximale. Une réplication résiduelle plasmatique du VIH témoigne de cette efficacité partielle. L’amélioration des profils PK (plus longue demi-vie) et la diminution du nombre d’unités de prise des IPs boostés par le ritonavir témoignent de la perspective la plus favorable en terme d’émergence de résistance quel que soit le niveau d’adhérence. Bangsberg DR et al JAC 2004

Évolution des pourcentage de patients observants dans un schéma QD vs BID (système de pilulier électronique) Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005

Simulation de l’évolution des concentrations plasmatiques à la suite d’un oubli d’une prise : QD vs BID Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005

Mais… attention à l’utilisation de composés à demi-vies longues !! Dernière Prise Jour 1 Semaine 2 MONOTHERAPIE Concentration Plasmatique IC50 muté Zone de réplication potentielle La longue demi-vie plasmatique des INNTIs peut exposer au risque accru d’émergence de résistance dans l’hypothèse d’interruption des autres ARV initialement associés à demi-vie plus courte ou encore dans un contexte d’inobservance ou de monoprise de NVP au moment du travail. Le VIH peut se répliquer en présence de concentrations subthérapeutiques d’INNTI et favoriser plusieurs semaines après l’émergence de résistance spécifiques de la classe. IC50 WT 12 24 36 48 Temps (heures)

Hazard ratio échec virologique si observance < 95 % Observance du traitement antirétroviral : risque d’échec virologique moindre avec les IP boostés si l’observance est < 95 % Cohorte HOMER, 1 634 patients (période 1996–2003) Patients avec CV confirmée < 500 c/ml sous leur 1ère ligne de traitement Suivi médian 29 mois, Observance calculée sur délivrances pharmacie Echec virologique défini par CV confirmée ≥ 1 000 c/ml Corrélation échec virologique et observance < 95 % selon le type de combinaison ARV Hazard ratio échec virologique si observance < 95 % 1,77 (1,41-2,24 ) IP non boosté (n = 752) Les données publiées au début de l’ère des IP avaient suggéré que une observance > 95% était requise pour une évolution virlologique (charge virale indétectable) optimale). Cette étude compare, sur une importante cohorte, la relation entre observance < 95% et rebond virologique, selon le type de combinaison antirétrovirale utilisée. Une observance < 95% est associée de manière significative avec la survenue d’un rebond virologique chez les patients traités par IP non boosté (hazard ratio 1,77; IC95% : 1,41-2,24 ) ou par INNTI (hazard ratio 1,47; IC 95% = 1,01-2,14), mais pas par IP boosté (hazard ratio 1,05; IC,95% = 0.46-2,42). Conclusion : ces données confirment la plus grande pardonnance des IP boostés, d’autres études montrant que une observance entre 80 et 95% ou > 95% aboutit au même taux de succès virologique. 1,47 (1,01-2,14 ) INNTI (n = 631) 1,05 (0,46-2,42 ) IP boosté (n = 251) 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Hazard ratio ajusté§ (IC 95%) § Ajustement sur sexe, âge, toxicomanie, taux de CD4, stade SIDA, expérience du clinicien, Gross R. CROI 2006; Abs. 533

Dosage plasmatique d’indinavir à partir de papiers buvard Mise au point et validation analytique du dosage plasmatique d’IDV sur des papiers buvard : limite de quantification = 100 ng/ml (pour un dépôt de 50 µl de plasma) variabilités inter- et intra-jour, linéarité, rendement d’extraction, stabilité jusqu’à 70°C (1 heure) satisfaisants Application à la mesure des Cmin d’IDV chez 35 patients (étude Nogoma, Mali) analyse de 5 dépôts de 50 µl de plasma sur papiers buvard/patient conservés 2 mois à température ambiante à Bamako comparés à des plasma congelés à -20°C rendement = 89 % À S48, 96 % des Cmin IDV > 150 ng/ml avec IDV/r 400/100 mg BID Conclusion : La technique du plasma déposé sur papiers buvard permet le TDM de l’IDV en Afrique ainsi que le stockage, la conservation et le transport à moindre coût et en toute sécurité Corrélation entre Cmin d’IDV sur papiers buvard et sur échantillons plasma 1800 Cmin IDV buvard (ng/ml) R2 = 0,9976 (n = 35 paires) p < 0,001 200 600 1000 1400 Cmin IDV plasma (ng/ml) Boukobza S, IAS 2005, Abs. WeFo0305

IDV levels in hair from HIV-infected patients receiving HAART : correlation with the biological response and emergence of IDV-resistant mutants Lancet (1998) 30 Concentration capillaire moyenne d’indinavir (mg/g) mesurée dans les deux premiers cm p<0,0001 25 20 17,85 mg/g 15 10 8,02 mg/g 5 Non Répondeurs Répondeurs (n=11) (n=19)

IDV levels in hair(Suite) 25 20 Concentration d ’Indinavir Capillaire moyenne (mg/g) 15 Extrémité distale 10 6-8 cm 5 4-6 cm 2-4 cm 0-2 cm Scalp répondeurs non-répondeurs

Suivi du capillogramme et de la charge virale dans un cas de faible observance 10 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0-2 2-4 4-6 6-8 8-10 Mois de trithérapie Jour 0

Évolution des profils pharmacocinétiques des Inhibiteurs de la protéase du VIH 10 1 Avant-hier  10 Hier Concentration plasmatique Temps (24h)  1 10 Aujourd’hui Amélioration de: Structure chimique, Formulation galénique, Profil pharmacocinétique

Diminution de la variabilité interindividuelle PK du LPV avec la nouvelle formulation galénique sèche de LPV/r MELTREX® Comprimés MELTREX® Capsules KALETRA® 142 sujets sains : PK du RTV et LPV sur 36 h après une dose unique chez tous les patients et pour 23 d’entre eux après doses répétées A jeun (n = 62), avec un petit-déjeuner (PDJ) standard (500-600 kCal + 20-30 % lipides ; n = 59) et riche en graisses (1 000 kCal + 50 % lipides ; n = 20) 300 250 200 ASC médiane (µg/ml) 150 100 50 A jeun PDJ standard PDJ riche en graisses Hanna G, IAS 2005, Abs. WeOa0206

ATRIPLA® : un seul comprimé réunissant TDF+FTC+EFV en une prise unique /j TRUVADA® SUSTIVA® ATRIPLA® + = Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098

ATRIPLA® : un seul comprimé réunissant TDF+FTC+EFV en une prise unique /j Test Molécule seule 5 50 500 1000 12 24 36 48 60 72 Temps (heures) concentration plasma TFV (ng/ml) PK TFV (n = 45) Test Molécule seule 1 100 1000 5000 24 48 96 Temps (heures) 10 72 concentration plasma FTC (ng/ml) PK FTC (n = 45) Test Molécule seule 10 100 1000 5000 144 288 504 Temps (heures) 360 72 216 432 concentration plasma EFV (ng/ml) PK EFV (n = 45) Test = molécule au sein de la combinaison triple Paramètres PK % RMG (IC 90 %) Cmax 91,5 (84,6-98,8) ASC0-t 99.3 (91,0-108) ASC0-∞ 100 (93,2-108) Paramètres PK % RMG (IC 90 %) Cmax 88,8 (84,0-93,9) ASC0-t 98,0 (94,9-101) ASC0-∞ Paramètres PK % RMG (IC 90 %) Cmax 99,9 (93,4-107) ASC0-t 95,7 (90,5-101) ASC0-∞ 95,2 (88,9-102) Concentration de TFV non mesurable au delà de H72 Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098

ATRIPLA® : un seul comprimé réunissant TDF+FTC+EFV en une prise unique /j Avantages « Performance galénique »  confort du patient :  1 comprimé en 1 prise/j  observance du traitement Évite interactions IP + TDF  « pardonnance » de EFV : virologique : en associant 3 composés à longues t1/2 PK : en associant TDF et FTC à EFV pour leur diffusion dans les compartiments profonds Inconvénients Forme fixe  ajustements de doses respectifs impossibles dans les : interactions médicamenteuses insuffisances hépato-cellulaire et/ou rénale effets indésirables CI dans la grossesse TDF recommandé avec aliments et EFV sans

Rénale + Hépatique (ADH) ZDV, FTC, IP, autres via CYP 450 Comparaison des différentes formulations galéniques fixes d’INTIs ± INNTIs Combivir® Trizivir® Kivexa® Truvada® Triomune® * ATRIPLA® ARV ZDV+3TC ZDV+3TC+ABC 3TC+ABC FTC+TDF d4T+3TC+NVP TDF+FTC+EFV Forme galénique Cp Cp bicouche Dosages unitaires 300+150 mg 300+150+300 mg 150+300 mg 200+300 mg 20/30/40 +150+200 mg 300+200+600 mg N prises/j bid bid ou qd qd Activité antivirale VIH-1, VIH-2, VHB VIH-1, VHB Élimination Rénale Rénale + Hépatique (ADH) Rénale + Hépatique Autres formulations Non Interactions PK d4T, FTC, RBV d4T, FTC, RBV, alcool FTC, alcool 3TC, ddI ZDV, FTC, IP, autres via CYP 450 ddI, 3TC, IP, autres via CYP 450 CI absolues et EIG Troubles hémato HSR, Troubles hémato HSR Fanconi HSR, hépatotoxicité Grossesse, Fanconi *Triomune® non disponible en France ; HSR : Hypersensibilité ADH : alcool deshydrogénase