Epidémiologie des hépatites virales B et C Arnaud Fontanet Unité d’épidémiologie des maladies émergentes Institut Pasteur - Paris

Caractéristiques générales des virus des hépatites Enve-loppe Chroni-cité Voies de transmission VHA Non Féco-orale VHB Oui Parentérale, sexe, périnat VHC Parentérale, (sexe), périnat VHD Parentérale, (sexe) VHE

Hépatite virale B Hepadnavirus Pas de réservoir animal connu Transmission parentérale, sexuelle, et mère-enfant Histoire naturelle Incubation: 6 semaines à 6 mois Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes: Rares chez les enfants d’âge ≤ 5 ans 10% des enfants d’âge > 5 ans 30% des adultes Hépatites chroniques plus fréquentes chez les sujets infectés tôt dans leur vie 90% si infection à la naissance 30% si infection avant l’âge de 5 ans 2 à 10% par la suite  Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire, surtout pour ceux infectés dans l’enfance

Distribution géographique de l’infection chronique par le VHB Prévalence de l’AgHBs ³8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low Source: CDC 36

Concentration du VHB dans les fluides corporels Basse / non détectable Elevée Modérée sang sperme urines sérum secrétions vaginales selles exsudats blessures salive sueur larmes lait maternel 1 1 1

Hépatite B aiguë suivie de guérison Symptômes AgHBe anti-HBe anti-HBc Titres AgHBs IgM anti-HBc anti-HBs 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semaines après exposition 30

Progression vers l’hépatite B chronique Aiguë (6 mois) Chronique (Années) AgHBe anti-HBe AgHBs Titre anti-HBc IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semaines après exposition Années 31

Devenir des hépatites B selon l’âge à l’infection 100 100 80 80 60 60 Infection chronique Infection chronique (%) Infection symptomatique (%) 40 40 20 20 Infection symptomatique Naissance 1-6 mois 7-12 mois 1-4 ans Enfants - adultes Age à l’infection 34

Virus de l’hépatite delta Virus déficient nécessitant la présence du VHB pour se répliquer  son épidémiologie se calque sur celle du VHB avec deux exceptions: Rare en Asie Peu de transmission sexuelle ou périnatale Pas de réservoir animal connu Histoire naturelle: Incubation: 6 à 12 semaines si co-infection VHB-VHD 2 à 6 semaines si surinfection de VHB chronique par VHD Aiguës: 50-70% des cas, avec risque de formes fulminantes (10% des co-infections et 20% des surinfections) Chronicité fonction de la chronologie des infections: Seulement 5% d’infections chroniques si co-infection 50 à 90% d’hépatites chroniques si surinfection

Distribution géographique de l’hépatite delta Taiwan Prévalence du VHD Elevée Intermédiaire Basse Très basse No Data Source: CDC 24 24 24

Endémicité et transmission du VHB Basse Intermédiaire Elevée Prévalence de l’infection chronique 0.1 – 1% 2 - 7% 8 - 15% Prévalence de l’infection 4 - 15% 16 – 55% 40 – 90% Age à l’infection Adolescence / adulte Enfance / adolescence / adulte Naissance (Asie) Petite enfance Mode de transmission Parentéral / sexuel Périnatal* / ? / parentéral *Risque de transmission: 70% si mère AgHBe + 0-10% si mère AgHBe- Prévalence de l’AgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient

Vaccins contre l’hépatite B Vaccins recombinants Pas d’effets secondaires notables Efficacité de l’ordre de 90-95% Protection prolongée (au moins 10 ans) Recommandations de l’OMS: vacciner tous les enfants (1997) Coût: US$ 0.30 par dose (2001)

Estimation de la morbidité et mortalité associées aux hépatites virales, Etats-Unis VHA VHB VHC VHD Infections aiguës (*1000/an) 125-200 140-320 35-180 6-13 Fulminantes /an 100 150 ? 35 Infections chroniques 1 – 1,25 million 3.5 millions 70000 Décès par hépatopathies chroniques / an 5000 8-10000 1000 (sur la base des données CDC 1984-1994)

Facteurs de risque hépatite aiguë B, Etats-Unis, 1992-3 Hétérosexuelle (41%) Toxicomanie IV (15%) Homosexualité (9%) Contact intra-familial (2%) Profession de santé (1%) Autres (1%) Non retrouvés (31%) * dont contact sexuels avec des hépatites aiguës, chroniques, et partenaires multiples. Source: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis 3 3 3

Incidence des hépatites aiguës B, Etats-Unis, 1978-1995 Dépistage AgHBs Femmes enceintes 80 Vaccin 70 Vaccination nourrissons 60 50 Cas pour 100,000 habitants Vaccination adolescents 40 30 20 Declin parmi homosexuels et professions de santé Declin parmi toxicomanes 10 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 Année 6 6 6

Programme de vaccination à Taïwan Prévalence de l’AgHBs autour de 15-20% La moitié des transmissions autour de la naissance Programme de vaccination de masse: 1984: vaccin dérivé de plasma (0, 1, 2, et 12 mois) 1992: vaccin recombinant (0, 1, 6 mois) Coût estimé: US$ 100 millions (1982-98)

Evaluation du programme de vaccination à la naissance à Taïwan Statut sérologique des enfants de 5 ans CV (%) HBsAg+ Anti-HBc 1984 (Taïpei) - 10.6 1984: nouveaux-nés / mères HBsAg+ 1989 (Taïwan) 22.4 10.5 25.0 1986: tous les nouveaux-nés 1991 (Taïwan) 57.1 6.3 15.9 1988: tous les enfants 1993 (Taiwan) 87.2 1.7 4.3 1994 (Taïpei) 97.0 0.8 Of course, from a public health point of view, the major argument is, now, the epidemiological impact observed in countries that implemented universal neonates immunization programs many years ago. In Taiwan, for the first time in vaccination history, an immunization program resulted in a strong decrease in cancer incidence. Fifteen years after the universal immunization of newborns, the incidence of hepatocarcinoma has decreased by more than 75% and we observed a decrease of more than 80% in chronic carriage prevalence among school aged children. In Shanghai City also, 4 years after a 95%-coverage immunization program of neonates, a the HBsAg carriage rate among children under 1 year of age has been reduced tenfold. july 194: newborns from HBsAg+ mothers 1986: all newborns 1987: older children (preschool, school, adolescents) 1984-1992: 0.1.2.12 > 1992: 0.1.6 National studies Hsu MH et al. J Infect Dis 1999; 179: 367-370. a decrease of more than 80% in chronic carriage prevalence among school aged children Taipei studies Chen HL, et al. JAMA 1996; 276: 906-908. a decrease of more than 90% in chronic carriage prevalence among school aged children (better VC in Taipei city) Hepatocarcinome incidence Chang MH, et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-1859. a decrease of 75% in hepatocarcinoma incidence Incidence des hépatocarcinomes parmi les enfants de 6 à 9 ans Nés en 1974-1984 5.2 par million Nés en 1984-1986 1.3 par million

Options pour rajouter le vaccin anti-VHB au PEV age (sem.) contact no. PEV option I option II option III option IV Nais. 1 BCG HBV1 6 2 DTPP1 HBV2 10 3 DTPP2 HBV3 14 4 DTPP3 26-52 5 M HBV4 Yaoundé Int Conf on the Control of HB, WHO, 1991 Different options are available to add HB vaccination to expanded programs of immunization, as listed by the WHO in 1991 at the Yaoundé international conference on the control of hepatitis B. The main question is when to give the first dose of vaccine? at birth or later, at 6 weeks of age? Let’s see on which rationale the choice can be made between these different options.

Countries having introduced HepB vaccine and reported HepB3 coverage, 2001 (126 countries introduced) HepB3 > 80% (62 countries or 32%) HepB3 < 80% (32 countries or 17% ) HepB vaccine introduced but no coverage data reported (32 countries or 16%) HepB vaccine not introduced (65 countries or 35%) Source: WHO / UNICEF

Hépatite C en Egypte: début ou fin d’une épidémie? Arnaud Fontanet Unité d’épidémiologie des maladies émergentes Institut Pasteur, Paris

Les hépatites Inflammations du foie Causes: virales: aiguës: A et E chroniques: B (+D) et C autres toxiques: médicaments, produits chimiques,… auto-immunes

Le virus - flaviviridae Découvert en 1989 (Choo et coll.)

Modes de contamination: contact avec le sang Transfusions sanguines Injections: médicales, toxicomanie intraveineuse Gestes médicaux invasifs: chirurgie, fibroscopie, … Tatouages, acupuncture, body-piercing, rasage,… Mère-enfant Sexuelle

Histoire naturelle de l’infection 6 mois 1 à 2 mois 10 à 30 ans INCUBATION PHASE AIGUË PHASE CHRONIQUE Infection chronique 50-85% Cirrhose 20% Carcinome hépatocellulaire 1 à 4 %/an Ictère 20 à 30% Pas de symptômes Infection par le VHC Le VHC est une pathologie emergente; l’agent a été récemment identifiée en 1989, et appartient au genre des hepacivirus qui forme avec les flavivirus et les pestivirus la famille des flaviviridae, La transmission du VHC s’effectue essentiellement par voie sanguine si bien que les pratiques à risque sont du type transfusion sanguine, utilisation de seringues non stérilisées et partage des aiguilles, On estime que 3% de la population mondiale possèdent des anticorps anti- VHC, soit 170 millions de personnes Après une période d’incubation d’environ 1 à 2 mois, l’infection par le VHC passe le plus souvent inaperçue, car elle est asymptomatique dans plus de 70 pourcent des cas, et s’accompagne d’une symptomatologie modérée dans moins de 30% des cas, La prise de conscience dans ces dernières années de ces modes de transmission a conduit à vérifier l’absence de contamination des dons de sang et à exclure les donneurs à haut risque ; de ce faite, le risque de transmission du VHC a presque totalement disparu, A présent, ce sont les pratiques liées à l’utilisation des drogues intraveineuses qui constituent le principal mode de transmission dans les pays industrialisés, Entre 15 et 50% de patients se débarrassent spontanément du virus sans développer d’infection chronique (62, 64), L’élimination spontanée de l’infection VHC est corrélée avec des facteurs tels que: le jeune âge à l’infection, le sexe féminin, l’ictère et la compétence immunitaire (65-67), L’infection chronique est définie, par analogie avec l’hépatite B chronique, comme la persistance du l’ARN du VHC dans le sérum plus de 6 mois après le début des symptômes, La plupart des patients développent dans les décennies qui suivent leur infection chronique les caractéristiques histologiques d’hépatite chronique avec une sévérité variable y compris l’inflammation et la nécrose des cellules du foie et de la fibrose, Parmi ces sujets, 20% développent une cirrhose hépatique dans la première ou deuxième décennie de l’infection (68, 69), Les patients atteints de cirrhose ont un risque élevé de développer un carcinome hépatocellulaire, avec une incidence de 1 à 4% par an (70), Les facteurs associés avec la progression de la maladie comprennent : l’âge élevé à l’infection, le sexe masculin, la consommation d’alcool, la co-infection par le VHB ou le VIH (notamment ceux avec un taux bas de CD4 (<200/ml)) (67, 68, 71),

Le foie Sain Cirrhose au cours d’une hépatite C Sources: A. Richert, MD, Pittsburgh

Le diagnostic et la prise en charge Anticorps dans le sang ARN du virus dans le sang Enzymes hépatiques Biopsie du foie Traitement Positifs Positif Elevées Inflammation / Fibrose

Le traitement Interféron et ribavirine Long: six mois ou un an Pénible: fatigue, syndrome grippal, dépression Cher: 30000 euros Pas toujours efficace: entre 40% et 80% de guérison

170 million people worldwide

Génotypes du VHC

Le VHC dans les pays industrialisés Prévalence des anticorps anti-VHC dans le sérum: 0.5%-2% Plus élevée dans le sud de l’Europe comparée au nord En France: 500 à 650 000 personnes infectées Prévalence: 1.15% en population générale (18-59 ans) 1.0% chez les femmes ayant terminé une grossesse (Ile de France) + élevée chez les hommes avant 40 ans, chez les femmes après 40 ans 1837 décès liés au VHC en 1997 (cause initiale pour 630)

Facteurs de risque en France Transfusions avant 1991 Toxicomanie intra-veineuse Gestes médicaux invasifs Exposition professionnelle Inexpliquées: 10%

Hépatite C en Egypte Cairo, Lower and Middle Egypt from Space

Epidémiologie du VHC en Egypte Tests de dépistage des anticorps disponibles au milieu des années 1990s Prévalence élevée des anticorps anti-VHC Donneurs de sang (Arthur, 1997) Demandeurs de visa (Mohamed, MK, 1996) Enquête nationale (Ministère de la santé, 1996) …  Prévalence > 20% parmi les adultes

Proportion avec anticorps anti-VHC chez les 10-50 ans, enquête nationale, 1996 Méditerranée 6% 28% 8% Lybi e † 26% Mer Rouge 19% SUDAN

Prévalence du VHC par âge, zones urbaines et rurales, Egypte, 1995-6 Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891

Epidémiologie du VHC en Egypte (suite) Autres éléments: Rural > urbain > désert (Arthur, 1997) Plus élevée dans les zones de prévalence élevée de la bilharziose Souches homogènes du VHC (génotype 4) (Quinti, 1997)  suggèrent une relation entre les campagnes de traitement de la bilharziose dans les années 1960s-70s et la diffusion de l’épidémie du VHC en Egypte

Epidémiologie du VHC en Egypte (suite) Rôle du traitement de la bilharziose par voie parentérale Depuis les années 1920 “Sels d’antimoine” en 12-16 injections intra-veineuses Espacées d’une semaine dans les années 1960 Traitement de masse chez les plus de 5 ans Remplacé par des traitements par voie orale dans les années 1970s (métrifonate, niridazole, et praziquantel)

Epidémiologie du VHC en Egypte (suite) Modes de transmission: Transfusions sanguines (Abdel-Wahab, 1994; Waked, 1995) Iatrogénique: injections, chirurgie, extractions dentaires, cathéters intra-veineux…(El-Sayed, 1997) Toxicomanie (Bassily, 1995) Transmission mère-enfant (Kumar,1997) Circoncision (Mohamed MK, 1998)

Nouvelles questions L’épidémie continue t’elle? Si oui, quels sont les modes de transmission actuels du virus? Les traitements sont ils efficaces sur le génotype 4? Un vaccin contre l’hépatite C est-il envisageable?

Enquête de cohorte dans le village Suivi d’une population de 4000 habitants Visites à intervalles réguliers: questionnaire sur les caractéristiques socio-démographiques et les facteurs de risque d’infection au VHC examen clinique bilan sanguin et échographie abdominale traitement des sujets malades du VHC

Questions de recherche Quelle est la proportion de la population du village infectée? Quels sont les modes de transmission du VHC dans ce village? Quel est l’impact du VHC sur l’état de santé des individus? de la population? Le traitement est-il efficace?

Proportion infectée par tranche d’âge, village de Zwyat Razin, 2002 (n=4020) Proportion infectée par le VHC (%) Tranche d’âge (années)

Facteurs de risque de l’infection chez les plus de 20 ans Traitement pour la bilharziose il y a 40 ans Injections (+++) Autres: transfusions sanguines drainage des abcès fibroscopie digestive haute soins dentaires accouchements compliqués et césarienne

Facteurs de risque de l’infection chez les moins de 20 ans Cautérisation des plaies Soins obstétricaux pour les femmes de plus de 15 ans n’expliquent qu’une faible part des infections Aucune association avec les soins médicaux (+++) alors que les enfants ont été exposés aux injections, transfusions, et à la chirurgie Grande proportion d’infections non expliquées (+++)

Histoire de l’épidémie Début lié aux injections contre la bilharziose Phase de généralisation, notamment par le biais des injections pour bilharziose ou autre traitement Diminution franche des infections liées aux gestes médicaux, au moins chez les plus jeunes Mode de transmission inexpliqué?

Intérêt des cas familiaux Situation unique au monde Permet d’étudier: la transmission intra-familiale appariements intra-familiaux des cas séquences des virus retrouvés au sein d’une même famille anthropologie médicale (Université de Ain Shams et le CEDEJ)  modes de transmission mal connus: sexuelle, échange d’objets coupants, … la susceptibilité génétique à l’infection

Impact de la maladie dans la population 6,5 % des personnes avec anticorps anti-VHC au moment de l’enquête ont été traitées 0,9% 4,5% 11,7% 18,5%

Efficacité du traitement Génotype du virus différent pour lequel peu de données existent 100 patients ont été traités au NHTMRI avec le traitement le plus actif connu aujourd’hui: association interféron pégylé et ribavirine Adhérence au traitement: bonne Taux de guérison: 61%

Défis Prévention: modes de transmission actuels du virus Traitement: étude sur transmission intra-familiale du virus étude menée dans les « fever hospitals » du Caire Traitement: génériques? dépistage et suivi des patients? Vaccin ?