Histoire naturelle de l’infection à VIH chez l’enfant. C. Courpotin DIU Fournier 31 octobre 2005

PLAN Epidémiologie modes de transmission facteurs pronostiques évolution clinique les classifications cliniques DIU Fournier 31 octobre 2005

DIU Fournier 31 octobre 2005

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Principaux modes de transmission du VIH/sida chez l’enfant Transmission mère – enfant ( dont l’allaitement maternel) Transmission sexuelle (abus sexuels, sexualité des adolescents) Transmission sanguine : transfusions DIU Fournier 31 octobre 2005

Principaux modes de transmission du VIH/sida chez l’enfant Autres : Circoncision, excision Tatouages , scarifications Injections avec du matériel mal stérilisé… DIU Fournier 31 octobre 2005

L’évolution de l’infection VIH-1 de l’enfant est bi-modale Précocement sévère : 15-20 % des enfants Déficit immunitaire sévère et/ou encéphalopathie VIH au cours de la première année de vie Lentement évolutive : 80-85 % des enfants Délai moyen d’installation du SIDA proche de ce qui est observé chez l’adulte Forme précocement sévère Forme lentement évolutive 15 % DIU Fournier 31 octobre 2005 13

Taux de mortalité chez les enfants infectés par le VIV sans traitement Source : Penta 04 DIU Fournier 31 octobre 2005

Probabilité de développer le SIDA dans les 12 mois en fonction de l’âge et du pourcentage des CD4 chez les enfants sans traitement % Sida The prognostic value of CD4+ T cell percentage and HIV RNA copy number was assessed in a large individual patient meta-analysis that incorporated clinical and laboratory data from 17 pediatric studies and included 3,941 HIV-infected children receiving either no therapy or only zidovudine monotherapy (83). The analysis looked at the short-term (12 month) risk of developing AIDS or death in a population of infected children receiving no therapy or only zidovudine monotherapy, based on the child’s age and selected values of CD4+ T cell percent and HIV RNA copy number at baseline. Figure 1 and 2 depict age-associated one-year risk for developing AIDS or death as a function of CD4+ cell percentage. The one-year risk of AIDS is <10% and death is <2% for children over age one year who have CD4+ cell percentage >25%. However, infants during the first year of life experience proportionately higher risks. For example, comparing a one year old child with CD4+ T cell percentage of 25% to a five year old child with the same CD4+ T cell percentage, there is an approximate 4-fold increase in the risk of AIDS and 6-fold increase in the risk of death in the one year old child (Figure 1). However, all age groups demonstrate rapid increases in risk as CD4+ cell percentage decreases below 15–20%. These risk profiles form the rationale for recommendations on when to initiate therapy in a treatment-naïve HIV-infected child (see “When to Initiate Therapy” in the Guidelines). A website using the meta-analysis from the HIV Pediatric Prognostic Markers Collaborative Study available to estimate the short-term risk of progression to AIDS or death according to age and the most recent CD4+ T cell percentage or HIV-1 RNA viral load measurement in HIV-infected children in the absence of effective antiretroviral therapy (http://www.ctu.mrc.ac.uk/HIVapp/default.htm)(38). CD4 % âge de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

Probabilité de décès dans les 12 mois en fonction de l’âge et du pourcentage des CD4 chez les enfants sans traitement % décès CD4 % âge de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

Probabilité de développer le SIDA dans les 12 mois en fonction de l’âge et de la CV chez les enfants sans traitement % SIDA The most robust dataset available to elucidate the predictive value of plasma RNA for disease progression in children was assembled in the individual patient meta-analysis discussed earlier, the HIV Pediatric Prognostic Markers Collaborative Study (see section on “Immunologic Parameters in Children” in the Guidelines.) (38). Analyses were performed for age-associated risk in the context of plasma RNA levels. Similar to data from previous studies (50, 51), the risk of clinical progression to AIDS or death dramatically increases when HIV RNA exceeds 100,000 copies (5.0 log10 copies)/mL; at lower values, only older children show much variation in risk. The relationship between plasma virus and risk approached a more linear association than for CD4+ percentage, resulting in more difficulty in assigning risk thresholds. At any given level of HIV RNA, infants under age 1 year were at higher risk of progression than older children, although these differences were less striking than observed for the CD4+ percentage data. Despite data indicating that high RNA levels are associated with disease progression, the predictive value of specific HIV RNA levels for disease progression and death for an individual child is moderate (50, 83). HIV RNA levels may be difficult to interpret during the first year of life because levels are high and there is marked overlap in levels between children who have and those who do not have rapid disease progression (27, 47). Additional data indicate that CD4+ T cell percentage and HIV RNA copy number at baseline and changes in these parameters over time assist in determining the mortality risk in infected children, and the use of the two markers together may more accurately define prognosis (50, 51). (1000000) (100 000) (10000) CV log 10 Age de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

Probabilité de décès dans les 12 mois en fonction de l’âge et de la CV chez les enfants sans traitement % décès (1000000) (100000) (10000) CV log 10 Âge de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

CV chez les enfants Même bas à la naissance le niveau de CV s’élève au dessus de 100 000 copies jusqu’à atteindre plusieurs millions de copies en 1 à 2 mois Sans traitement la baisse de la CV est très lente et étalée sur plusieurs années avant d’atteindre sa valeur en plateau The HIV RNA pattern in perinatally infected infants differs from that in infected adults. High HIV RNA copy numbers persist in infected children for prolonged periods (35, 36). In one prospective study, HIV RNA levels generally were low at birth (i.e., <10,000 copies/mL), increased to high values by age two months (most infants had values >100,000 copies/mL, ranging from undetectable to nearly 10 million copies/mL), and then decreased slowly; the mean HIV RNA level during the first year of life was 185,000 copies/mL (23). In contrast to the adult pattern, after the first year of life, HIV RNA copy number slowly declines over the next few years of life (23, 37–39). This pattern probably reflects the lower efficiency of an immature but developing immune system in containing viral replication and possibly a greater number of HIV-susceptible cells. DIU Fournier 31 octobre 2005

Évolution de la charge virale de 106 nouveau-nés contaminés par VIH-1 1 000 000 Shearer et al. N Engl J Med. 1997, 336 : 1337-42 100 000 10 000 Charge virale plasmatique 1 000 100 6 12 18 24 Mois de vie DIU Fournier 31 octobre 2005 14

Évolution de la charge virale de 106 nouveau-nés contaminés par VIH-1 1 000 000 100 000 10 000 Charge virale plasmatique 1 000 100 12 24 36 48 Mois de vie DIU Fournier 31 octobre 2005 14

CV et CD4 chez les enfants La CV et le taux de CD4 sont des facteurs pronostics indépendants chez l’enfant La valeur prédictive de la CV des enfants < 12 mois est. inférieure à celle des enfants plus âgés Le pourcentage des CD4 a une valeur pronostique supérieure à celle de la CV chez les enfants < 12 mois Chez les enfants > 12 mois les 2 paramètres sont utiles pour évaluer le pronostic. Some data indicate that high HIV RNA levels (i.e., >299,000 copies/mL) in infants aged <12 months may be correlated with disease progression and death; however, RNA levels in infants who have rapid disease progression and those who do not have overlapped considerably (23, 36). High RNA levels (i.e., levels of >100,000 copies/mL) in infants also have been associated with high risk for disease progression and mortality, particularly if CD4+ T cell percentage is <15% (38). Similar findings have been reported in analysis of data from PACTG protocol 152 correlating baseline virologic data with risk for disease progression or death during study follow-up (Table 4 in the Guidelines) (39). In this study, the relative risk for disease progression was reduced by 54% for each 1 log10 decrease in baseline HIV RNA level. DIU Fournier 31 octobre 2005

Formes cliniques de l’enfant VIH + Forme Grave Forme Usuelle Contamination intra utérine Délai d’apparition du sida : 3 à 15 mois IO précoces Infections bactériennes précoces et sévères Encéphalopathie VIH Survie : 10 % à 5 ans. Contamination du per ou du post partum Délai d’apparition du sida : 2 à 10 ans IO tardives Infections bactériennes bénignes mais répétées LIP et parotidite Survie 95 % à 5 ans. DIU Fournier 31 octobre 2005

Éléments favorisant la survenue d’une forme grave chez les enfants nés de mère VIH1 + Chez la mère : Existence d’une forme clinique sévère (C3) Taux bas de CD4 (< 200 : mm3 ) Antigénémie p24 positive Charge virale élevée ( > 100 000 copies/ml) DIU Fournier 31 octobre 2005

Éléments favorisant la survenue d’une forme grave chez les enfants nés de mère VIH1 + Chez l’enfant : Des signes cliniques précoces ( < 2 mois ) L’apparition précoce d’une IO Une PCR positive à la naissance Un déficit immunitaire précoce (classe 2 ou 3) Une charge virale qui reste élevée après 3 mois L’existence de certains sous type dont « o » DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme grave de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme grave de l’enfant contaminé par le VIH ( < 5%) Clinique : Des signes non spécifiques précoces : adénopathies, hépato-splénomégalie Des signes neurologiques évocateurs de l’encéphalopathie VIH Des infections bactériennes sévère et récidivantes Des infections opportunistes précoces : pneumocystose, CMV, Candidose récidivante Un retard staturo-pondéral DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme grave de l’enfant contaminé par le VIH Encéphalopathie VIH Début des signes entre 6 et 12 mois Atteinte motrice : syndrome pyramidal prédominant aux MI Trouble du maintien postural avec spasticité prédominant aux MI ; raideur +++ Atteinte cognitive constante Stagnation / régression des acquisitions DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme grave de l’enfant contaminé par le VIH Encéphalopathie VIH Dyspraxie bucco-linguale : incoordination succion/ déglutition Microcéphalie acquise Pas de crise convulsive, pas de neuropathie périphérique Décès avant l’âge de 4 ans DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme grave de l’enfant contaminé par le VIH Encéphalopathie VIH Tomodensitométrie cérébrale : 3 types de lésions Calcifications des noyaux gris centraux Hypodensité de la substance blanche Élargissement des espaces sous arachnoïdiens et des ventricules DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme grave de l’enfant contaminé par le VIH Biologie Un déficit immunitaire précoce : classe 2 ou 3 du CDC Une charge virale élevée et qui le reste malgré un traitement bien conduit Des anomalies hématologiques fréquentes : anémie, neutropénie, thrombopénie DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme usuelle de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme évolutive usuelle de l’enfant VIH + Elle est longtemps réduite à des signes non spécifiques ( adénopathies, parotidite, hépato-splénomégalie) qui débutent dans les premiers mois et ont tendance à régresser sous traitement pour disparaître le plus souvent. DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme évolutive usuelle de l’enfant VIH + Tout au cours de l’évolution, 2 ordres de manifestations vont s’intriquer : Celles liées au déficit immunitaire : - infections opportunistes - néoplasies (co-infections) Celles liées au VIH lui même DIU Fournier 31 octobre 2005

Les conséquences du déficit immunitaire : Les infections bactériennes bénignes et fréquentes +++ (ORL et respiratoires, digestives et cutanées) L’apparition progressive des IO selon un schéma voisin celui de l’adulte Les possibles néoplasies (rôle des co-infections) : - sarcome de Kaposi (rôle du HHV8) - lymphomes non hodgkiniens ( rôle de l’EBV) DIU Fournier 31 octobre 2005

La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA ARV CD4 Candida Zona Kaposi Tuberculose CV Pneumocystose ARN VIH / ml Toxoplasmose 15% (200) CMV MAC 2 4 8 10 ans DIU Fournier 31 octobre 2005 BA/11.98

Principales infections opportunistes de l’enfant Candidose pneumocystose Toxoplasmose Varicelle/zona Infections bactériennes sévères récidivante tuberculose Mycobactéries atypiques Cryptococcose CMV DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme évolutive usuelle de l’enfant VIH + Les poussées évolutives sont en général plus rapides que chez l’adulte ce qui justifie une surveillance clinique fréquente (1 fois par mois ou tous les 2 mois) DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme usuelle de l’enfant VIH + : complications liées au VIH (1) Localisations les plus fréquentes : La pneumonie interstitielle lymphoïde (LIP) La cardiomyopathie dilatée Les lésions rénales (néphropathies glomérulaires qui se traduisent par une protéinurie) Les lésions oculaires : nodule cotonneux isolé. DIU Fournier 31 octobre 2005

Forme usuelle de l’enfant contaminé par le VIH : complications viscérales (2) Les anomalies hématologiques : Cytopénies à moelle riche (thrombopénies) Les complications digestives : Diarrhées (intolérance aux disaccharides) Lésions hépatiques et pancréatiques Retard de croissance Puberté retardée (perturbations endocriniennes) DIU Fournier 31 octobre 2005

1. Pneumonie interstitielle lymphoïde DIU Fournier 31 octobre 2005

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (1) Fréquence : Elle peut atteindre 20 % des enfants. La nouvelle définition pédiatrique du CDC d’Atlanta la classe en stade B et ne la considère plus comme définissant le SIDA. DIU Fournier 31 octobre 2005

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (2) Physiopathologie : Le mécanisme d’apparition est encore inconnu. Le rôle du virus d’Epstein Barr a été suggéré,mais une LIP peut s’observer avant tout contact avec ce virus. Le rôle direct ou indirect du VIH est le plus probable. DIU Fournier 31 octobre 2005

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (3) Histologie : Infiltration diffuse des septa alvéolaires par des lymphocytes matures et immatures. Parmi les lymphocytes on trouve des lymphocytes B et T avec une majorité de CD8 (40% environ). DIU Fournier 31 octobre 2005

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (4) Clinique : Survenue chez des enfants de plus de 2 ans avec une plus grande fréquence chez les enfants qui ont un syndrome lympho-prolifératif important (poly adénopathies, hépato-splénomégalie, parotidite) et chez les enfants africains ou originaires des caraïbes. La LIP s’exprime cliniquement par l’apparition chez un enfant apyrétique d’une polypnée accompagnée d’une toux sèche sans anomalie de l’auscultation. DIU Fournier 31 octobre 2005

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (5) Le diagnostic : Radio du thorax : un aspect réticulo-nodulaire diffus bilatéral et symétrique avec ou sans adénopathie hilaire LBA : montre une hyper-cellularité globale avec une hyper-lymphocytose importante faite en majorité de CD8 et une absence de polynucléaire. DIU Fournier 31 octobre 2005

Radiographie de LIP DIU Fournier 31 octobre 2005

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (6) Le traitement TT antirétroviral +++ TT des surinfections Prévention anti-infectieuse : TMP-SMX ou immunoglobulies polyvalentes si insuffisance respiratoire chronique : discuter une corticothérapie débutée par la prednisone à la dose de 2 mg/kg/j suivie d’une posologie adaptée en fonction de l’état clinique et de la saturation en oxygène. Enfin pratiquer une vaccination contre le pneumocoque et l’hémophilus influenzae type B DIU Fournier 31 octobre 2005

2. Complications cardiaques du VIH DIU Fournier 31 octobre 2005

2. Cardiomyopathie diatée (1) Fréquence : Peut atteindre jusqu'à 30% des enfants. Le plus souvent chez des enfants avec un déficit immunitaire important, Mais peut exister avec une situation immunitaire conservée. DIU Fournier 31 octobre 2005

2. Cardiomyopathie diatée (2) Clinique : L’expression d'abord échographique : HVG L'expression majeure : cardiomyopathie dilatée Clinique : signes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, toux, hépatomégalie, cyanose d'effort, pas de fièvre) Échographique : anomalies à la fois de la morphologie (dilatation des cavités) et de la fonction du cœur avec en particulier une fraction de raccourcissement du ventricule gauche très diminuée. DIU Fournier 31 octobre 2005

2. Cardiomyopathie diatée (3) Traitement: Traitement tonicardiaque ( digoxine, lopril) Diurétique (lasilix). Supplémentation en sélénium peut être nécessaire. La survenue d'une cardiomyopathie est un élément pronostic péjoratif. DIU Fournier 31 octobre 2005

3. Complications rénales du VIH DIU Fournier 31 octobre 2005

3. Lésions rénales (1) Fréquence : elle est peu élevée dans notre expérience (<2%) mais peut dépasser 50% dans certaines publications. Clinique : Tout se résume au début à une protéinurie modérée isolée ou associée à une hyperazotémie, qu'il faut rechercher 1 fois par an à titre systématique, et l'expression majeure en est un syndrome néphrotique typique qui doit faire pratiquer une ponction biopsie. L'évolution se fait souvent vers une insuffisance rénale rapidement progressive vers le stade terminal. DIU Fournier 31 octobre 2005

les lésions observées sont de 2 types : 3. Lésions rénales (2) Histologie : les lésions observées sont de 2 types : soit une hyperplasie mésangiale diffuse de pronostic favorable, soit une glomérulosclérose segmentaire et focale de pronostic très sévère. Ce dernier type est souvent associé à des lésions tubulaires et interstitielles. DIU Fournier 31 octobre 2005

3. Lésions rénales (3) Traitement : Il n'y a pas de traitement spécifique. Le syndrôme néphrotique relève d'un traitement symptomatique des oedèmes. La corticothérapie, malgré son risque, peut améliorer la fonction rénale. Les antirétroviraux semblent ralentir l'évolution. Le pronostic de l'enfant bien que moins sombre que celui de l'adulte demeure très réservé. DIU Fournier 31 octobre 2005

4.Lésions oculaires Le nodule cotonneux isolé tel qu'il est décrit chez l'adulte est rare. Il n'est ni spécifique, ni pathognomonique. Il s'agit d'une micro-vasculopathie ischémique entraînant l'infarcissement d'un micro-territoire rétinien. Le plus souvent asymptomatiques, ils sont découverts par un FO systématique. L'aspect est celui d'un exsudat blanchâtre à contour flou superficiel situé au dessus des vaisseaux rétiniens. Ils régressent spontanément et peuvent disparaître complètement. DIU Fournier 31 octobre 2005

5. Complications hématologiques Ce sont des cytopénies auto-immunes à moelle riche. La thrombopénie est assez fréquente. ajustement des ARV : AZT à fortes doses ou l'utilisation d'immunoglobulines IV ( 2 fois 1g/kg ou 4 fois 200 mg/kg). En cas d'échec, une corticothérapie de courte durée (2mg/kg de prednisone) pendant 15 jours puis décroissance en 1 semaine n'est pas dangereuse. En cas de nouvel échec discuter une splénectomie DIU Fournier 31 octobre 2005

6. Complications Digestives intestin grêle : Des intolérances aux disaccharides, causes de diarrhée, en rapport avec le VIH lui-même ont été rapportées. foie et pancréas : Des hépatites et des pancréatites en rapport avec le VIH sont possibles Il est indispensable d'éliminer des pathologies infectieuses intercurrentes ou toxiques (médicamenteuses) qui sont de loin les plus fréquentes. DIU Fournier 31 octobre 2005

7. Retard de croissance Le plus souvent secondaire à un retard pondéral secondaire à des troubles digestifs. La malnutrition peut être en cause. Il traduit souvent une aggravation de la situation immunitaire. L'ajustement de la thérapeutique antirétrovirale permet souvent une reprise d'abord pondérale puis staturale. DIU Fournier 31 octobre 2005

7. Retard de croissance Dans de rares cas ces retards peuvent survenir en l'absence de toute anomalie digestive et traduire un déficit endocrinien (axe hypothalamus-hypophyse-thyroïde-surrénales-gonades) qu'il faut alors explorer. DIU Fournier 31 octobre 2005

8. Retards pubertaires Conséquences des facteurs nutritionnels et endocriniens : il est fréquent d'observer une puberté retardée. DIU Fournier 31 octobre 2005

Classification OMS de l’enfant Stade clinique I 1. Asymptomatique 2. Adénopathie généralisée Stade clinique II 3. Diarrhée chronique inexpliquée 4. Candidose grave persistante ou récurrente après la période néonatale 5. Perte de poids ou retard de développement 6. Fièvre persistante 7. Infections bactériennes graves récurrentes DIU Fournier 31 octobre 2005

Classification OMS de l’enfant Stade clinique III 8. Infections opportunistes définissant le SIDA 9. Retard de développement important 10. Encéphalopathie progressive 11. Tumeurs 12. Septicémie récurrente ou méningite DIU Fournier 31 octobre 2005

Classification OMS de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

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Classification OMS de l’enfant DIU Fournier 31 octobre 2005

Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Stade Clinique N Asymptomatique A Pauci symptomatique B Symptômes modérés C Symptômes sévères SIDA DIU Fournier 31 octobre 2005

Catégorie N : asymptomatiques Catégorie A : symptômes mineurs : Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie N : asymptomatiques Catégorie A : symptômes mineurs : Lymphadénopathie Hépatosplénomégalie Dermatose Parotidite Infections ORL ou bronchiques récidivantes DIU Fournier 31 octobre 2005

Catégorie B : Symptômes modérés ( liste non limitative) Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie B : Symptômes modérés ( liste non limitative) Infection bactérienne, pneumopathie lymphoïde, thrombopénie, anémie, neutropénie, zona, candidose ou herpès buccal récidivant, néphropathie, cardiopathie, leïomyosarcome. DIU Fournier 31 octobre 2005

Catégorie C : Symptômes sévères : Infection opportuniste, Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie C : Symptômes sévères : Infection opportuniste, infection bactériennes sévères répétées, encéphalopathies, lymphome ou cancer, cachexie DIU Fournier 31 octobre 2005

Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie immunitaire < 1 an 1 – 5 ans > 6 ans mm3 % 1 > 1500 > 25 > 1000 > 500 2 750 -1499 15 - 24 500 - 999 200 - 499 3 < 750 < 15 < 500 > 15 < 200 DIU Fournier 31 octobre 2005

Catégorie immunitaire Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie immunitaire Catégorie Clinique N A B C 1 N1 A1 B1 C1 2 N2 A2 B2 C2 3 N3 A3 B3 C3 DIU Fournier 31 octobre 2005

MERCI DIU Fournier 31 octobre 2005