ANTIAGREGANTS ET ANTICOAGULANTS EN CARDIOLOGIE Dr. L-F Garnier Centre Hospitalier de Ploërmel

PLAN Antiplaquettaires - médicaments - résistance Angor stable / SCA / angioplastie et stents AVK - médicaments - risque hémorragique Maladie thrombo-embolique veineuse Fibrillation auriculaire Arrêt des antiagrégants / anticoagulants - risque ischémique ou hémorragique - gestion péri-opératoire

Thrombose = mécanisme commun mais des variantes Thrombus Thrombose = mécanisme commun mais des variantes importantes selon le secteur vasculaire (stase, endothélium etc…)

ANTIPLAQUETTAIRES

Antiplaquettaires Action distincte d’où leur association: - acide acétylsalicylique (aspirine) inhibant la cyclo-oxygénase et bloquant la formation du thromboxane A2 - thiénopyridines (clopidogrel) lié au récepteur de l’adénosine, bloquant l’activation plaquettaire action irréversible sans antidote et il faut attendre 10j après arrêt des tt. pour récupérer les fonctions plaquettaires (renouvellement lent des plaquettes: 10% par jour) AINS (ibuprofène) inhibant aussi la cyclo-oxygénase mais de façon réversible Inhibiteurs de la glycoprotéine GP IIb/IIIa: Abciximab (Réopro), Tirofiban (Agrastat) agissant sur la phase finale de l’agrégation plaquettaire

Antiplaquettaires Dipyridamole: pas d’efficacité clinique démontrée en monothérapie ASASANTINE LP (200 mg de dipyridamole + 25 mg d’aspirine) AMM en prévention secondaire des AVC/AIT < 3 mois liés à l’athérosclérose NB: attention au vol coronaire et à l’éventualité de bronchospasmes sous dipyridamole

Aspirine 6 à 12% de la population prend de l’aspirine à faible dose En dépit d’une ½ vie courte (15-20’), les effets antiplaquettaires de l’aspirine persistent longtemps mais attention à certaines formes galéniques

Résistance aux antiplaquettaires Pas de définition stricte: échec ou absence d’effets du traitement Aspirine: 5 à 75% (!) selon les publications, mécanisme plurifactoriel avec relation avec le taux de thromboxane B2 urinaire reflet de l’activation plaquettaire; x 4 le risque c.v Clopidogrel: 5 à 30% mais plutôt des susceptibilités individuelles qu’une résistance Tests de dépistage non (encore ) utilisés en clinique…

Résistance aux antiplaquettaires * Evaluation par tests d’agrégométrie: l’Acumetric devrait permettre une évaluation rapide de l’agrégation plaquettaire (aspirine et clopidogrel) avec possibilité de reconnaître des patients résistants en salle de coro. « évaluation minute » En cas de résistance au clopidogrel, une recherche de résistance à l’aspirine est nécessaire car risque +++ Possibilité de refaire une dose de charge de Clopidogrel ou d’y substituer la Ticlopidine mais aussi d’optimiser le choix thérapeutique: stent nu plutôt que actif ou chirurgie coronaire

Résistance à l’aspirine on distingue: Résistance « clinique » = événement ischémique athérothrombotique malgré AAS (en prévention II) = persistance d’un risque vasculaire absolu qui n’est réduit que de 25% sous aspirine; donc rarement associé à une vraie: Résistance « biologique » = défaut d’inhibition de la production du TxA2 ou activation plaquettaire persistante: rare chez le coronarien (2%) et indépendante de la dose; cas particulier des diabétiques +++ car > 30% des SCA et fréquemment cliniquement et biologiquement résistants à l’aspirine - augmentation de la dose d’aspirine ? ( pas d’études) - utilisation du clopidogrel - traitements adjuvants « anti-inflammatoires » tels que statine, IEC et contrôle glycémique étroit

Angor / SCA / ATC / stents

Angor stable L’aspirine à faible dose est le médicament de référence: 75-150 mg/j = effet protecteur optimal en minimisant le risque digestif Le clopidogrel (75 mg/j) peut être utilisé dans certains cas (intolérance à l’aspirine) avec un risque digestif un peu plus faible Le dipyridamole n’est pas indiqué du fait de son activité anti-agrégant modeste et du risque de vol coronaire Les anticoagulants oraux + aspirine ne sont pas indiqués sauf dans des indications spécifiques: FA

Etude CHARISMA 15603 pts > 45 ans avec: - soit maladie c.v documentée (prévention secondaire) - soit 3 f.d.r coronaires (prévention primaire) Aspirine 75-160 mg/j + 75 mg/j clopidogrel vs aspirine Durée: 4 ans Résultats: - prévention primaire: pas de bénéfice - patients + pathologie avérée: réduction de 12,5% des événements c.v sans augmentation du risque d’hémorragies sévères

Etude ESPRIT 2739 pts < 6 mois post AVC mineur/AIT Durée: 5 ans Aspirine: 30-325 mg/j + 400 mg/j de dipyridamole en 2 prises/j Durée: 5 ans Résultats: réduction du risque relatif de 20% par rapport à l’aspirine seule sans différence selon la dose d’aspirine ni surcroît d’accidents hémorragiques

Aspirine et statine Cohorte randomisée de 5 études de prévention II (LIPID, CARE, PLAC I et II) avec 14671 pts Pravastatine + aspirine vs aspirine seule Résultats: réduction du risque d’événements c.v de 25 à 30%

Angor instable et IDM Aspirine (250 – 500 mg) et clopidogrel (75 mg x 4= 300 mg en prise unique) sont indispensables en sus HBPM

SCA avec sus-décalage ST Début de la douleur < 3h OUI NON Délai ECG-cardio < 45’ NON OUI Thrombolyse Angioplastie I Délai ECG-cardio = délai entre le 1er contact (SAMU) et l’arrivée en cardiologie

SCA avec sus-décalage ST L’angioplastie primaire est la + efficace (désobstruction coronaire*) et la + sûre La thrombolyse est la + facile à utiliser mais existe un risque d’hémorragie intracrânienne * 90% de perméabilité avec ATC contre 60% avec Thrombolyse Aspirine + clopidogrel (300 mg) Enoxaparine si < 75 ans et fonction rénale ok, sinon HNF Abciximab si ATC I et insuline si hyperglycémie Morphine mais O2, β-, IEC non recommandés à titre systématique de même que nitrés(sauf OAP)

Particularités des angioplasties coronariennes Le + souvent associées à endoprothèse (stent) « nue » ou « active »: - maillage et matériaux particuliers - substance pharmacologique anti-inflammatoire et antiproliférative - risque accru de thrombose tardive +++ (> 9 à 12 mois) par retard d’endothélialisation d’où le maintien d’une bithérapie antiagrégante à long terme Stent nu: bithérapie 4 à 6 semaines Stent actif: bithérapie 6 à 12 mois au moins…

Angioplastie et stent

SCA (IDM ou AI) et angioplastie programmée 5 grands essais totalisant > 70 000 pts ont démontré que le clopidogrel, en sus de l’aspirine, diminue les évènements c.v graves vs aspirine seule Étude TRITON (n:14000)avec le prasugrel (thiénopyridine similaire au clopidogrel mais d’action + rapide) - prasugrel vs clopidogrel (en sus de l’aspirine) - résultats: diminution de 20% du risque d’événements ischémiques péri-angioplastie au prix d’un surcroît de risque hémorragique lors du suivi Commentaires: on peut encore réduire les événements ischémiques périangioplastie par des antiplaquettaires oraux plus puissants

Coronarographie sous AVK Risque hémorragique au point de ponction: intérêt de la voie radiale +++ donc OK si INR 2-4 L’angioplastie coronaire sous AVK est faisable mais ensuite… Double ou triple association AVK- aspirine-clopidogrel: risque important et corrélé à la durée du traitement +++ donc: pas de stent actif chez les pts redevables d’un tt. AVK au long cours

AVK

AVK En France environ 500 000 pts (1% de la population) sous AVK et 17 000 sont hospitalisés/an pour un incident hémorragique = 1ère cause d’hospitalisation pour iatrogénie avec jusqu’à 10% d’hémorragies graves et jusqu’à 2 % de mortalité Fluindione (PREVISCAN) : 77% ½ vie= 31 H Acénocoumarol (SINTROM): 16% ½ vie= 8 H Warfarine (COUMADINE) : 3,5% ½ vie= 35 à 45 H La majorité des études cliniques ont été faites avec la warfarine

AVK et risque hémorragique Le risque hémorragique est directement lié à: . l’intensité de l’anticoagulation (INR>4 +++) . la durée du traitement: + important au début du traitement (3% le 1er mois) puis 0,3%/mois La variabilité de l’INR est aussi un facteur de risque hémorragique, indépendamment de l’INR moyen recherché L’âge ne semble pas être un facteur de risque indépendant mais favorise les saignements si associé à des comorbidités (ex:HTA non contrôlée) ou à un surdosage Facteurs génétiques et interactions médicamenteuses

AVK: risque ischémique et hémorragique Risque hémorragique 2 3 4 INR

Hémorragie sous AVK En cas de surdosage modéré sans hémorragie ou saignement mineur, arrêt transitoire des AVK + VIT K per os = très efficace INR < 5: supprimer prochaine prise et adapter; INR/j 5<INR<9: supprimer les 2 prochaines prises puis réduire; si saignement mineur: vitK per os; INR/j INR > 9: sans saignement ou mineur: vit K per os et INR biquotidien; si saignement majeur vit K IV à renouveler si nécessaire et PPSB et/ou PFC si nécessaire

Pathologies à haut risque interdisant l’arrêt des AVK Valves mécaniques mitro-aortiques Maladies thrombo-embolique veineuse récente Arythmie auriculaire CHADS > 2 Antécédents d’embolie artérielle Thrombus VG ayant déjà embolisé

Maladie thrombo-embolique veineuse

Maladie thrombo-embolique veineuse: HNF ou HBPM - HNF: bolus de 80 UI/kg puis 18 UI/kg/h avec TCA entre 2 et 3t ou en 2 inj. S/C; héparinothérapie pendant au moins 5j puis arrêt si INR > 2 pdt 2 j. consécutifs; 2 à 3% des pts ont une thrombopénie immunologique à suspecter si plaquettes < 100 000 ou baisse > 50% de la valeur initiale entre 5 et 20j après le début du tt. : stop HNF et ORGARAN - HBPM: au moins aussi sûre et efficace et moins de thrombopénie (0,1%); contrôles plaquettaires 2x/sem. particulièrement intéressante +++ si cancer évolutif - fondaparinus: (Arixtra) (pentasaccharide): aussi efficace et pas de risque de thrombopénie

Maladie thrombo-embolique veineuse: AVK AVK = seuls anticoagulants disponibles per os - dès J1 (warfarine 5 mg/j); l’administration très précoce < 3 ième j. raccourcit l’hospitalisation de 30%; - AVK à ½ vie longue +++ (Coumadine, Préviscan) - qsp INR: 2- 3 ajusté à partir de J3 - risque hémorragique: âge, cancer et double par augmentation d’un point d’INR > 3 - durée: selon les individus ++ au minimum 3 mois si f.d.r transitoire, 6 à 12 mois si MTEV idiopathique et > 1 an si cancer (jusqu’à rémission complète), à vie si récidive de MTEV; en réalité de + en + pas de place à la demi-mesure: 3 mois ou toute la vie car le risque de récidive apparaît similaire après 3, 6 ou 12 mois de tt.

Maladie thrombo-embolique veineuse: AVK Récidive TEV hémorragies 10 % 10% 5% 5% 4 sem. 6 mois 4 ans Taux annuel de récidives TEV et d’accidents hémorragiques

Fibrillation auriculaire (FA)

Fibrillation auriculaire (FA) Classification: - initiale (isolée ou sur cardiopathie) - paroxystique (spontanément résolutive en < 7j.) - persistante (résolutive après cardioversion) - permanente (absence définitive de retour au RS) - symptomatique ou non (jusqu’à 50% de FA asymptomatique chez les patients faisant de la FA symptomatique) Les antiplaquettaires (325 mg d’aspirine) sont 2X moins efficaces que les AVK et l’association aspirine + clopidogrel est < AVK AVK QSP INR 2-3 mais > 75 ans l’INR peut être compris entre 1,5 et 2,5 (cible=2)

Fibrillation auriculaire (FA) Analyse bénéfice/risque: CHADS2 - C (cardiac failure) = 1 - H (hypertension) = 1 - A (age > 75 ans) = 1 - D (diabete) = 1 - S (stroke) = 2 Faible risque = 0 aspirine = choix raisonnable Risque élevé = > 2 = AVK AVK: risques connus et maîtrisables (risque hémorragique si INR > 3 donc INR= 2 = compromis raisonnable avec un rapport bénéfice/risque très favorable chez le sujet âgé

Fibrillation auriculaire (FA) Sujet âgé (10% de FA si > 80 ans): toutes les FA du sujet âgé doivent être anticoagulés (sauf c/indic.) car AVC = handicaps majeurs = perte d’autonomie (les AVK sont sous utilisés +++) Le bénéfice de l’anticoagulation est net chez les sujets âgés alors que les AVK apportent moins de bénéfice chez les sujets + jeunes ou à faible risque AVK + aspirine (75-165 mg/j) chez le coronarien en FA à haut risque thrombo-embolique AVK + clopidogrel post stent de façon limitée dans le temps Intervention chirurgicale: - en prévention I: arrêt AVK sans héparine/1 à 2 semaines puis reprise AVK - en prévention II: HBPM licite

Arrêt des antiagrégants ou anticoagulants

Risque thrombotique à l’arrêt des antiplaquettaires Favorisé par l’arrêt prématuré du tt. (possibilité de rebond favorisé par l’arrêt concomitant d’une statine), les atcd de thrombose de stent; la longueur des stents ou leur position au niveau des bifurcations, la présence de plusieurs stents, une atteinte tritronculaire incomplètement revascularisée, diabète ou FEVG basse Délai de la chirurgie: surtout dans les 2 à 6 premières semaines

Risque hémorragique des antiplaquettaires Distinguer: - le risque hémorragique inacceptable (neurochirurgie; segt. post de l’œil, ORL ou péridurale) - le risque lié à l’importance du saignement: vasculaire, prostate; pour la chir. cardiaque les antifibrinolytiques sont efficaces, y compris sous clopidogrel

Gestion périopératoire des antiplaquettaires Les traitements antiplaquettaires peuvent souvent être poursuivis en chirurgie: . l’aspirine OK sauf chir. intracrânienne, amygdalectomie et prostatectomie transurétrale . données + équivoques avec le clopidogrel Attention si hémostase difficile (prostate, neurochir., grands décollements) ou si le risque hémorragique met en jeu le pronostic fonctionnel (tympanoplastie) Si saignement seule la transfusion de plaquettes est relativement efficace L’arrêt des traitements antiplaquettaires peut faire courir un risque:lorsque le tt. antiplaquettaire est impératif (AVC ischémiques récidivants, angor sévère), il faut le maintenir

Stents non actifs et périopératoire Période « incompressible » de 4 à 6 sem. de double traitement (aspirine+clopidogrel) nécessaire à la réendothélialisation du stent « fenêtre de tir » débutant 6 semaines après pose de stent et jusqu’à la fin du 3ième mois pour une chirurgie nécessitant une brève interruption des antiplaquettaires De toutes façon la plus grande prudence s’impose +++

Stents actifs et périopératoire Reporter si possible l’intervention > 6 mois à 1 an (?) après stent et approche multidisciplinaire +++ Si intervention indispensable: - risque hémorragique mineur: maintien aspirine + clopidogrel - risque hémorragique modéré: maintien aspirine, arrêt clopidogrel 5 j - risque hémorragique majeur: arrêt aspirine-clopidogrel 5 j ou 10j max. avec substitution par AINS: flurbiprofène 50mgx2/j avec arrêt 24 h avant chir. ou HBPM à dose anticoagulante efficace) Reprise des antiplaquettaires: soit rapide avec dose de charge soit substitution par flurbiprofène ou HBPM

Traitement de substitution antiplaquettaire Le relais par AINS (Cébutid) doit être discuté au cas par cas de même que les HBPM à dose curative car: En cas de stent, cette substitution n’est pas validée +++ mais Une mauvaise substitution est parfois préférable à une absence de substitution… (Samama) En pratique débuter le Cébutid 50mg x 2 ou HBPM dès le lendemain de l’arrêt des antiplaquettaires puis stop 24 H avant le geste puis reprendre dès que possible les antiplaquettaires: ex. le lendemain d’une endoscopie simple ou 5 à 7 j après biopsie (chute d’escarre)

Antiplaquettaire et endoscopie digestive Endoscopies digestives = 6% de complications: hémorragies et perforations (0,1% des coloscopie) Procédures à faible risque: gastroscopie, rectosigmoïdoscopie, écho-endoscopie diagnostique, cholangiographie rétrograde endoscopique: la réalisation de biopsies ne majore pas le risque de façon significative Procédures à haut risque: avec risque de saignement >1% ou faible mais sans contrôle endoscopique: polypectomie colique, macrobiopsies gastriques, sphinctérotomie, tt. des V.O, hémostases sur lésions vasculaires ou ponctions sous écho-endo. gastrostomie percutanée, tt. des sténoses digestives, gastroscopie par voie nasale (épistaxis)

Antiplaquettaires et endoscopie digestive Aspirine et AINS de même que le dipyridamole ne semblent pas majorer le risque de saignement après endoscopie diagnostique + biopsies standardisées Il est recommandé d’arrêter le clopidogrel 7 à 10 j. avant une procédure à haut risque mais sous réserve du risque cardiaque: discussion au cas par cas +++

AVK et chirurgie bucco-dentaire Possibilité de chir. bucco-dentaire sans arrêt AVK sous réserve de: - INR stable < 4 (contrôle 24h avant intervention) - hémostase locale - continuité des soins NB: les pts sous AVK+AAP ne sont pas concernés par ces recommandations

AVK et chir. bucco-dentaire Contact préalable avec le médecin responsable du suivi du tt. AVK et pas d’intervention avant le week-end Au cabinet si INR < 3 et risque modéré A l’hôpital si INR > 3 et risque hémorragique élevé ou risque médical associé Le relais AVK-HBPM ou HNF doit rester exceptionnel et les anesthésies loco-régionales sont déconseillées; anesthésique locale + vasoconstricteur sauf c/indic. Hémostase locale: au moins 10’ et AB prophylaxie si recommandée Contrôle de la douleur par paracétamol (ni AINS ni aspirine mais opiacés possibles)

Antiagrégants et chirurgie ophtalmologique Cataracte: (cristallin avasculaire mais la choroïde est le tissu le + vascularisé de l’organisme ) 2 complications hémorragiques possibles: sous-choroïdienne +++ ( perte de l’œil ) et hématome orbitaire (parfois compressif) après inject. péribulbaire d’anesthésiques le clopidogrel (mais pas l’aspirine) doit être arrêté avant injection péribulbaire D’une façon générale la chirurgie de cataracte ne nécessite pas l’arrêt des antiagrégants sous réserve d’une chirurgie prudente avec anesthésie topique par simple instillation de collyres anesthésiques et non pas sous anesthésie loco-régionale péribulbaire (dans l’orbite autour de l’œil)

Coronaires AVC ACOMI FA Phlébites CONCLUSION 1 Les traitements anticoagulants et antiagrégants sont le + souvent bien codifiés en considérant que le risque thrombo-embolique varie selon les territoires vasculaires et qu’un médicament donné peut être plus ou moins validé selon le territoire concerné: Coronaires AVC ACOMI FA Phlébites + EP AVK: - - - +++ +++ AAS: +++ ++ + ++ - Clopidogrel: +++ ++ ++ - -

CONCLUSION 2 Les traitements antiplaquettaires peuvent le + souvent être poursuivis en chirurgie: risque hémorragique à évaluer avec le chirurgien ou le responsable du geste invasif Si possible pas d’intervention < 6 semaines d’un SCA et arrêt du tt. le + court possible (5j) Si stent coronaire : haut risque de rethrombose d’où approche multidisciplinaire +++ avec évaluation bénéfice/risque Pose de stents non actifs si chirurgie prévisible dans l’année +++

Aspirine