ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr J-Y Poirier CHU Rennes Pas de conflits d’intérêts

Les dernières recommandations (Nov 2006) n’intégraient pas : 1°) Les nouvelles molécules : inhibiteurs DPP4 et analogues du GLP-1 2°) Les résultats d’études d’intervention plus récentes.

1°) La mémoire de la prise en charge « glycémique » initiale Suivi des patients de l’UKPDS (1977 -1997) jusqu’en 2007 Patients suivis par leur MT, informés des conclusions initiales 1997 2007 Tout évènement lié au diabète - 12 % p = 0.029 - 9 % p = 0.04 Microangiopathie - 25 % p = 0.009 - 24 % p = 0.001 IDM - 16 % P = 0.052 - 15 % P = 0.014 Mortalité toutes causes - 6 % P = 0.44 - 13 % P = 0.007

2°) La mémoire de sa prise en charge « globale » ++++ Etude STENO II 160 diabétiques de type 2 microalbuminuriques suivis pendant 7,8 ans - la moitié : traitement conventionnel selon recommandations - l’autre moitié : traitement intensif du diabète, du cholestérol, de l’HTA, Résultats publiés en 2003 : - Réduction de 61 % du risque rénal (I Rénale) - Réduction de 53 % du risque rétinien - Réduction de 53 % (p = 0.01) du critère composite principal (mortalité CV, IDM, pontage coro, amputation ou revascu, AVC) Patients informés des résultats et suivis pendant 5,5 ans supplémentaires

L’effet bénéfique de la prise en charge intensive se confirme : Réduction de mortalité toutes causes de 46 % ( p = 0,02) Réduction de la mortalité CV de 57 % (p = 0.034) Réduction des évènements cardiovasculaires de 59 % (p < 0.001) Et maintien des bénéfices sur la microangiopathie . Et plus tard ???

6,4% vs 7,5% 6,4% vs 7% 6,9% vs 8,4 % 5% vs 4% 8.9% vs 9.6% 33 vs 47 ACCORD ADVANCE VADT n 10 251 11 140 1791 Age 62 66 60 Ancienneté 10 ans 8.5 ans 11 HbA1c 8,1 % 7,2 % 9,5 % Cardio 35% 32% 40% Durée 3.5 ans 5 ans 7,5 ans Objectif ≤ 6 % vs 7 à 7.9% ≤ 6,5% vs 7.5% 6 % vs 8 % Intens vs Stand Metformine 95 % vs 87% 74% vs 67% Sulfamides 78% vs 68% 94% vs 62% Glinides 50% vs 18% Insuline 77% vs 55% 41% vs 24% 70 % Glitazone 92% vs 58 % 17% vs 11% 85 % HbA1c finale 6,4% vs 7,5% 6,4% vs 7% 6,9% vs 8,4 % Mortalité globale 5% vs 4% 8.9% vs 9.6% 33 vs 47 Mortal cardiovas 2.6% vs 1.8% 4.5% vs 5.2% IDM non fatal 3.6% vs 4.6% 2.7% vs 2.8% AVC non fatal 1.3% vs 1.2% 3.8% vs 3.8% Hypo majeures 27% vs 9% 2.7% vs 1.5% X 3

Conclusions de ces études : 1°) Pendant les premières années du diabète : -objectif d’HbA1c le plus strict possible (autour de 6 à 6.5%) - maîtriser les autres FDRV

2°) Plus tard (> 10 – 15 ans ??) : - Maintenir cet objectif de 6.5 % est : * bénéfique pour la microangiopathie (OPH et rein) * neutre pour la macroangiopathie ! Chez des diabétiques de type 2 âgés, poly-vasculaires, >20 ans : * peser régulièrement le rapport bénéfice/risque * ajuster en fonction de l’espérance de vie * des co-morbidités HbA1c autour de * 7% si microangiopathie * 7 à 8 % si pas de microangiopathie * et maitriser les autres FDRV

LE DIABETE DE TYPE 2 Hyperglycémie Insulino-résistance Obésité Surpoids Sédentarité Facteurs Génétiques LE DIABETE DE TYPE 2 Hypersécrétion d’insuline Défaillance des cellules  pancréatiques Altérations de la sécrétion d’insuline L’insulino-résistance est un processus primordial dans le développement du diabète de type 2. Cette résistance à l’insuline est retrouvée de façon constante dans les états dits « pré-diabétiques » correspondant à une glycémie à jeun ou après un repas légèrement augmentée mais non franchement pathologique (glycémie à jeun entre 1.10 et 1.26 g/l et après un repas entre 1.50 et 1.99 g/l). La majorité de ces patients sont insulino-résistants et vont évoluer plusieurs années après vers un authentique diabète de type 2. La présence d’un surpoids ou d’une obésité augmente l’insulino-résistance et favorise donc l’apparition d’un diabète de type 2. Des facteurs génétiques (plusieurs membres d’une même famille sont atteints) contribuent aussi au développement de l’insulino-résistance. Enfin la sédentarité ou le manque d’activité physique favorisent l’insulino-résistance et l’apparition du diabète de type 2. Comme l’insulino-résistance correspond à une moindre efficacité de l’insuline au niveau des tissus cibles, le mécanisme compensateur est une augmentation de la sécrétion d’insuline par le pancréas. Cette hypersécrétion d’insuline entraîne au long cours une « fatigue » excessive du pancréas avec progressivement un retard et des altérations de la sécrétion de l’insuline après les repas. Ceci conduit à l’hyperglycémie observée dans le diabète de type 2. Hyperglycémie

Les antidiabétiques oraux Cinq classes thérapeutiques : 1- Metformine (Biguanide) 2- Glitazones Insulinosensibilisateurs 3- Sulfamides hypoglycémiants 4- Glinides Insulinosécréteurs 5- Inhibiteurs des alpha-glucosidases 6- Modulateurs des incrétines

Mr Sans traitement 57 ans Diabète de type 2 connu depuis 1 an Modifications du mode de vie : amaigrissement de 2 kg (89 kg 1.75) HbA1c = 6.9 % contre 7.2 % avant Que proposez-vous ? Pourquoi ?

La metformine: Glucophage, Stagid Diminue l’insulinorésistance Ne provoque pas d’hypoglycémie ni de prise de poids Intolérance digestive possible (poso progressive ++++) CI si I Rénale (Cl < 30 à 40 ml/mn) Plus efficace sur glycémies à jeun que sur post-prandiales Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 % Dose maximale 2 (à 3 g/j)

Mr Monothérapie 58 ans Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans Evolution des HbA1c : 7.2 % au début du traitement 6.2 % à 3 mois 6.3% à 8 mois 6.4 à 1 an 7 .2 % actuellement Poids stable 88 kg / 1.75 Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Les glitazones : Pioglitazone (Actos ®), Roziglitazone (Avandia®) Diminuent l’insulino-résistance et la stéatose hépatique Absence d’hypoglycémies Prise pondérale (redistribution des graisses) Plus efficaces sur glycémies à jeun que post-prandiales Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 à 1.5 % Risque modéré d’oedèmes, rétention hydro-sodée, ostéoporose φ Contre-indiqué si insuffisance cardiaque

Les insulinosécréteurs: 1/ Les sulfamides hypoglycémiants Gliclazide, Glimépiride, Glibenclamide, Stimulent l’insulinosécrétion Risque d’hypoglycémie (17h-18h) Prise pondérale CI si insuffisance rénale (cl < 40 ou 50 ml/mn) Efficaces pour contrôler les glycémies post-prandiale et à jeun Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 %

Les insulinosecréteurs d’action courte 2/ Répaglinide Stimulent brièvement l’insulinosécrétion Risque d’hypoglycémie plus faible Prise pondérale plus faible Efficaces pour contrôler l’hyperglycémie post-prandiale Baisse attendue de l’HbA1c 1 % Utilisables si Insuffisance rénale

Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Acarbose (Glucor ®) Ralenti l’absorption digestive des glucides alimentaires Agit uniquement sur la glycémie postprandiale Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 % Flatulences

Mr Monothérapie 58 ans Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans Evolution des HbA1c : 7.2 % au début du traitement 6.2 % à 3 mois 6.3% à 8 mois 6.4à 1 an 7 .2 % actuellement et 7,5 % 3 mois plus tard Poids 89 kg / 1.75 2 HbA1c > 6.5 % Que proposez-vous ?

Mise en place de l’auto contrôle glycémique 6 à 8 controles par semaine à jeun et après les repas Premier type de relevé : Matin : 1 g Soir avant diner : 0.95 2 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l Que proposez-vous ?

Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine Glycémies post-prandiales élevées Associer un traitement de la glycémie post-prandiale Inhibiteur Alpha Gluc 50 mg X 3 100 mg X 3 Répaglinide 1mg X 3 2 ou 3 mg X 3 Autre ? Gliptine

Second type de relevé : Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Glycémies à jeun et post-prandiales élevées Associer traitement actif sur les glycémies à jeun et post-prandiales Glitazone car obésité Sulfamide Échec à 3 mois Attention hypoglycémies

Second type de relevé : Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l Que proposez-vous ? Pourquoi ? Et si l’HbA1c était à 8,4 % sous Metformine ???

Mr Bithérapie 60 ans Traitement en cours depuis 6 mois : Metformine 1 g X 3 Glibenclamide 5 mg X 3 Bonne efficacité à 3 mois : HbA1c descendue de 8.4 % à 6.2 % Glycémies à jeun autour de 1 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1.4 à 1.5 g/l Revu à 6 mois : + 3 kg hypoglycémies en fin d’après midi 3 à 4 fois par semaine glycémies à jeun restent correctes glycémies post-prandiales autour de 1.7 à 1.8 g/l HbA1c = 7, 5 % Que proposez-vous ?

Mr Sergent Garcia 66 ans diabète depuis 13 ans : Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x2 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin Situation actuelle : Poids 97 kg Glycémies à jeun autour de 1.5 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/l HbA1c = 7.5 puis 7.8 % Que proposez-vous ?

Mise en place d’une insulinothérapie basale ? 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir Quels avantages et quels inconvénients ? Que faites-vous des traitements oraux ? Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ? Quels avantages et quels inconvénients ? Que faitesvous des traitements oraux ?

1ère option :mise en place d’une insuline basale Option a évoquer avant qu’elle devienne nécessaire Comment : Autocontrôle glycémique déjà maîtrisé Débuter avec 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir Aiguilles 8 mm (5mm si sujet maigre) -4 à 6 unités : sans risque Augmenter de 2 U tous les 2 soirs jusqu’à obtention au réveil d’une glycémie autour de 1 à 1,2 g/l -Tt oral associé : * garder la Metformine ++++ et le Sufamide * arrêter la Glitazone

Questions et limites : Jusqu’ou augmenter la dose d’insuline ?? Prise de poids +++ En cas d’hypoglycémies ??

2ème option: Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?

Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique DPP-4 Ingestion d’aliment  Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu adipeux  Insuline Glucose dépendante par cellule  + Tube digestif GLP-1 Cellules Beta Cellules Alpha Equilibre glycémique -  Glucagon Glucose dépendante par cellule   Production hépatique de Glucose Sécrétions hormonales pancréatiques Absorption des nutriments Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

A) Les analogues du GLP-1 1°) Les points positifs de ces molécules : Efficace sur les glycémies post-prandiales (et à jeun) Baisse attendue de l’HbA1c = 1% au maximum Perte de poids Effet sasiétogène Préservation de la fonction béta insulaire Effets non métaboliques directs (chez l’animal): amélioration des fonctions endothéliales amélioration contractilité myocardique

2) Les points négatifs et les questions Tolérance digestive (nausées) Quelques cas de pancréatite Innocuité à long terme ???? Coût (110 euros/mois)

3°) Les 2 molécules Injection sous-cutanée (stylo) Exénatide (Byetta ®) 5 µ g matin et soir puis 10 µ g matin et soir AMM : échec d’une bi-thérapie b) Liraglutide ( Victoza ®) 1 injection/jour : 0.6 mg puis 1.2 mg AMM : échec d’une bithérapie échec d’une monothérapie …

Quelle place en 2010 pour ces analogues du GLP-1 ? 1- Alternative à l’insuline chez un patient : Obèse Hyperphage Diabète pas trop ancien (> 10 ans ????) En association avec Metformine et Insulinosecréteur (si hypoglycémies : diminuer la puissance du sulfamide) 2- A essayer en cas d’échec de l’insuline ++++

Que faire chez le sergent Garcia ??? !!! Une injection d’insuline ou un analogue du GLP-1 ??? Ses HbA1c sont < 8 % Essayer un analogue du GLP-1 Ses HbA1c seraient > à 8 % Essayer une insuline

Mr Zorro 66 ans diabète depuis 13 ans Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x3 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin Situation actuelle : Poids 57 kg Glycémies à jeun autour de 1.5 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/l HbA1c = 7.5 puis 7.8% Que proposez-vous ?

Insuline (sans état d’âme!!) Diabète ancien Echec d’une tri-thérapie Pas d’obésité Insuline (sans état d’âme!!)

Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique DPP-4 Ingestion d’aliment  Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu adipeux  Insuline Glucose dépendante par cellule  (GLP-1 et GIP) + Tube digestif GLP-1 Cellules Beta Cellules Alpha Equilibre glycémique -  Glucagon Glucose dépendante par cellule  (GLP-1)  Production hépatique de Glucose Sécrétions hormonales pancréatiques Absorption des nutriments Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

B) Les inhibiteurs de la DPP4 = Gliptines La Sitagliptine = Januvia ® ou Xélévia ® La Vitagliptine = Galvus ® Agit surtout sur les glycémies post-prandiales Pas de prise de poids ++ Baisse attendue de l’HbA1c = 0.8 % à 1% Effets secondaires : rares (rhume, cytolyses); à long terme ??? AMM : en association avec la Metformine

Quelle place en 2010 pour les inhibiteurs de la DPP4 (Gliptines) ? Mr Monothérapie 58 ans HbA1c = 7.2 % sous Metformine 1 g x2 Mise en place de l’auto contrôle glycémique 6 à 8 contrôles par semaine à jeun et après les repas Premier type de relevé : Matin : 1 g Soir avant diner : 0.95 2 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l Que proposez-vous ?

Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine Glycémies post-prandiales élevées Associer un traitement de la glycémie post-prandiale Inhibiteur Alpha Gluc 50 mg X 3 100 mg X 3 Répaglinide 1mg X 3 2 ou 3 mg X 3 Gliptine

Indication des Gliptines dans le diabète de type 2 : En association à la Metformine (ou à une Glitazone ou à un sulfamide) HbA1c < 7,5 % environ Hyperglycémies surtout post-prandiales Questions : Innocuité à long terme ? Coût (environ 50 euros/mois)

Objectifs non atteints à 6 mois Echec d’une monothérapie HbA1c > 6,5% Echec d’une monothérapie Patients sous Metformine Met + Sulfamide Sujet maigre HbA1c > 8 % Glyc AJ et PP élevées Met + Glitazone Tour taille élevé Stéatose Met + Gliptine Glyc PPélevée HbA1c ≤ 7.5 % Surpoids

Objectifs non atteints à 6 mois Echec d’une monothérapie HbA1c > 6,5% Echec d’une monothérapie Patients sous Sulfamide Sulf + Glitazone Sulf + Gliptine Sulf + Acarbose CI à la metformine T taille élevé Stéatose Uniquement si contre- indications

Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale HbA1c > 7% pendant 6 mois Sous Met + Sulfamide Analogue GLP-1 Trithérapie Met + Sulf + Glitazone Insulinothérapie Si HbA1c > 8 %