HPV vulvo vaginal HFME LYON - Bron G.LAMBLIN P.MATHEVET V.REMY

HPV vulvo vaginal Lésions vulvaires et vaginales en France 40% Cancer vulvaire et 70% Cancer vaginal : HPV 2006 données PMSI (France) database registre épidémiologie 1219 cancer vulvaire 701 cancer vagin VIN (89% vin 3) 244 VIN (71% vain 3) 65% milieu hospitalier / 35% clinique

(% as primary diagnosis) Number of patients (low estimate)* Number of stays (% as primary diagnosis) Number of patients (low estimate)* Number of patients hospitalized in day hospital** setting 48h (%) Number of patients from public sector (%) (corrected estimate)* Vulvar cancer 1478 (84) 1219 405 (27,4) 815 (66.8) 1237 Vulvar dysplasia Mild (VIN1) 65 (100) 59 54 (83,1) 33 (55.9) - Moderate (VIN2) (VIN1) (VIN2) 60 (97) 54 41 (68,3) 40 (74.1) Severe (VIN3) 99 (99) 91 257 (50,2) 71 (78.0) Vulvar CIS 411 (99) 355 220 (62.0) VIN undetermined 66 (97) 64 37 (57.8) Vaginal cancer 903 (42) 701 335 (37,1) 467 (66.6) 728 Vaginal dysplasia Mild (VaIN1) 63 (98) 61 51 (81,0) 25 (41.0) Moderate (VaIN2) 55 (100) 51 45 (81,8) 30 (58.8) Severe (VaIN3) 43 (100) 41 61 (52,6) 19 (46.3) Vaginal CIS 70 (99) 43 (70.5) VAIN undetermined 37 (100) 30 22 (73.3)

Age distribution for low-grade vulvar intraepithelial neoplasia (VIN1), high-grade VIN (VIN2, VIN3, or carcinoma in situ) and vulvar cancer

Age distribution for low-grade vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN1), high-grade VaIN (VaIN2, VaIN3, or carcinoma in situ) and vaginal cancer

Mme C. agée de 60 ans sous THS a bénéficié d’une conisation à l’anse diathermique en 2002 pour une CIN2 puis d’une hystérectomie en 2004 récidive (CIN 3 exérèse in sano) Faut-il proposer une surveillance et quel type ?

Quelle type de surveillance ? Pas de surveillance ? Frottis tout les 5ans ? Frottis tout les 3 ans ? Frottis à 6 mois puis tout les ans +/- colposcopie ? Test de Schiller annuel ?

Frottis après hystérectomie 40 000 hystérectomies / an dont 80 % pour lésion bénigne 0,5/100 000 par an pour VAIN ou lésion invasive 1 cancer du vagin pour 100 cancers du col dont 75 % sont HPV + 5% de VAIN ou néo du vagin après hystérectomie pour CIN (idem récidive après conisation in sano)

Frottis après hystérectomie pour dysplasie cervicale Frottis moins « performant » que pour le col ? - faux négatifs (lésions kératinisées) - lésions du tiers inférieurs du vagin moins accessibles - faux positif fv « ASCUS » Frottis et /ou test de SCHILLER ? A quelle fréquence et pendant quelle durée?

Surveillance après conisation Recommandations de l ’ANAES (2002) -premier contrôle entre 3 et 6 mois par frottis + colposcopie +/- biopsies dirigées et/ou curetage endocervical - si FCV normaux : répéter dans un délais de 6 mois à 1 an puis surveillance cytologique annuelle

La patiente a bénéficié d’un frottis de type HSIL Que faut il lui proposer ? - Frottis à 6 mois - colposcopie - vulvoscopie (10 % de VIN associée si VAIN)

Colposcopie Difficile - vagin vu en enfilade - replis du vagin - gêné par les valves Lésions au niveau du 1/3 supérieur dans 90% des cas et multifocale dans 50% des cas

SP

A ACETIQUE

LUGOL

LUGOL

Que proposer à notre patiente Surveillance? VAIN 3 précurseur probable du cancer avec 20 % de néo invasif à 3 ans

Que proposer à notre patiente Application de 5FU (EFUDIX) ou imiquinod 5 %(ALDARA)? effets secondaires pouvant limiter la compliance aux traitement (femmes ménopausées) 20 à 90 % de succès _ Aldara pour lésion HPV +

Que proposer à notre patiente Vaporisation laser ? - précis en surface (marge de 3 mm ) et en profondeur (1,5 mm) - anesthésie locale possible - peu d’effet secondaire - 50 à75 % de succès - pas d’analyse histologique - difficile dans les angles (association avec anse ) Ultracision ?

Que proposer à notre patiente Résection à l’anse diathermique? - Rapide,précis en surface,en profondeur? - Contrôle histologique - Difficile si lésion étendu - Risque vessie++ et rectum (anesthésie générale)

Que proposer à notre patiente « Colpectomie » partielle? Meilleur taux de succès (80 à 90 %) Diagnostique histologique de meilleur qualité (7 à 28 % de lésions invasive) Morbidité (plaie de vessie , rectum) Raccourcissement du vagin ,sténose…

Conclusion Frottis (intérêt de la recherche virale ? ) Colposcopie Biopsie

Anomalies cytologiques et architecturales localisées à épithélium Dysplasie vulvaire VIN Anomalies cytologiques et architecturales localisées à épithélium Incidence : 2 à 3 / 100 000 femmes Pathologie en croissance : ↑ 400% / 30 ans usa ↑ IST, HPV 16 (50 à 90%) Femme jeune - Jone (2005), moy : 50 ans /1980 / 39 ans Taux cancer vulvaire sur une VIN classique varie de 3 à 7% (4%) et augmente en l’absence de traitement

Dysplasie vulvaire « VIN » classiques . Lésions de haut grade HPV induites (90% -akerman) . Histologie : Dysplasies sévères (atypies, mitoses) étagées d’emblée sur toute hauteur de l’épithélium associé HPV16 (srodon) . Diffèrent par aspects cliniques, évolution, traitement 2. « VIN » différenciées  . Lésions HPV négatives . Histologie : Atypies cantonnées aux couches basales sur dermatose préexistante : lichen scléreux atrophique ou hyperplasique Sideri M, squamous vulvar intraepithelial neoplasia : 2004 modified terminology, ISSVD vulvar oncology subcommittee.

VIN classiques la même image histologique … Papulose bowenoïde VIN confluente m. de Bowen

Maladie de Bowen vulvaire Syn: erythroplasie de Queyrat Syn: VIN « classique » Carcinome in situ Après 50 ans, MP Rôle des HPV HPV 16, 18, 31, 33, 39, 53

Traitement Maladie de Bowen Papulose bowenoide Vin confluente Chirurgie Excérése locale complète mais limitée vulvectomie partielle superficielle Marge 5 mm Autoplasties locales : Greffes cutanées minces Aldara (imiquimod) Photothérapie dynamique Conservateur Immuno modulateur Topiques locaux Imiquimod Podophylline Vaporisation Laser après biopsie Surveillance prolongée Conservateur Laser co2 EFUDIX 5 FU Rétinoide IFN Aldara Chirurgical Conservateur Vulvectomie Surveillance prolongée +++ Vaccination ?

Récidive VIN ? Le plus svt intra épithélial si marge + : 46% à 50% [modesit n = 73, jone n = 405] si marge - : 15% à 17% Étude de Jones / n = 405 VIN classique traitées (exérèse, laser) 3.8% (moy 42 ans) développé un carcinome épidermoïde vulvaire, perianal ou uretral….tardivement ! 2% carcinomes : zone initialement traitée : délais moyen 2.4 ans 1.8% développé sur un nouveau « champ de cancérisation » (vulve, anus, urètre) délai moyen de 13.5 ans Jones RW. Vulvar intraepithelial neoplasia. Aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol 2005;106:1319-1326. Van seters M. Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on enough evidence ? A systematic review of 3322 published patients. Gynecol Oncol 2005;97:645-651

Facteurs de risque de récidive ? - Multifocalité (difficulté pour réaliser une éxcérèse complète) - Qualité des berges d’exérèse - Type de traitement : laser - Age (discuté, jeune âge, Jones âge pas influencé le risque de transformation) Pas augmentation risque récidive (Jones 2005) tabac et pathologie cervico-vaginale atcd RTE pelvienne immunosupression, HPV ? association avec lésion néoplasique multicentrique

TYPES VIRAUX les plus fréquents Autres TYPES VIRAUX HPV Muqueux TYPES VIRAUX les plus fréquents Autres TYPES VIRAUX MALADIES ASSOCIEES AUX TYPES VIRAUX Types de bas risque 6, 11 42, 43, 44, 55 90% des verrues génitales1 Lésions cervicales CIN 1 (4 to 30%)2, 3 Papillomatose laryngée Tumeurs de Buschke-Löwenstein Types de haut risque 16, 18 31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68 70% des cancers du col de l’utérus4, 5 Lésions cervicales CIN 1 (21%)2 Carcinomes du pénis, vulve, vagin, anus Condylomes plats, maladie de Bowen 1) Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001;11:598–603); 2) Clifford GM abstract 237 21st International Papillomavirus Conference 2004; 3) Koutsky L The American Journal of Medicine;102,3-8, 1997; 4) Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, 2003 5) Bosch X Journ National Cancer Instit Monogr 31, 3-13, 2003

Avis du CTV et du CSHPF du 9 mars 2007 relatif à la vaccination contre les papillomavirus humains 6, 11, 16, 18 «  Le CTV et CSHPF Recommandent, dans la perspective de la prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus ainsi que de la prévention des condylomes vulvaires, la vaccination des jeunes filles de 14 ans, afin de protéger les jeunes filles avant qu'elles ne soient exposées au risque de l'infection HPV Recommandent que le vaccin soit également proposé aux jeunes filles et jeunes femmes de 15 à 23 ans qui n’auraient pas eu de rapports sexuels ou au plus tard, dans l'année suivant le début de la vie sexuelle (proposition qui pourrait être faite à l’occasion d’une primo-prescription de contraception, d'un recours à une pilule du lendemain, d'une consultation pour tout autre motif.) » 33

Vaccination des 14-16 ans, une couverture à renforcer +++ 34 Couverture vaccinale = nb patientes sous Gardasil / nb filles totales de la tranche d’age

Nouvelles données cliniques Des indications modifiées De nouvelles données d’efficacité Bilan de tolérance 35

Gardasil: des indications thérapeutiques complétées (juil 08) Gardasil est un vaccin pour la prévention des lésions génitales précancéreuses du col de l'utérus, de la vulve du vagin des cancers du col de l'utérus des verrues génitales externes (condylomes acuminés) du HPV 6, 11, 16 et 18 L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans. Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles. Indications modifiées pour Gardasil avec notamment : l’apparition de la notion de « lésions génitales précancéreuses », qui positionne Gardasil dans la prévention des cancers génitaux au sens large l’apparition d’une nouvelle indication : les lésions précancéreuse du vagin (VaIN) Voir également la rubrique 5.1 36

Prévention du cancer du col et des lésions précancéreuses cervicales (CIN 2/3 et AIS) dues aux HPV ciblés AMM 2008: « Gardasil est efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. » Gardasil® Population sensible Per Protocol - Suivi moyen 3ans Vaccin (n=10291) Placebo (n=10292) Efficacité % (IC à 95%) n Cas CIN2/3 ou AIS à HPV16/18 8579 1 8550 85 99 (93-100) Type d’HPV HPV 16 7455 7265 73 99 (92-100) HPV 18 7450 7381 18 100 (78-100) Dans la Population Per Protocol, après un suivi moyen de 3 ans, Gardasil est efficace à 99%, avec 85 cas dans le groupe placebo contre 1 dans le groupe Gardasil (le cas de CIN3 déjà vu dans l’étude Future II). L’intervalle de confiance est étroit et témoigne de la solidité de ce résultat Cas pour 100 personnes-années à risque. Les sujets sont comptés une fois par ligne. Un sujet peut apparaître sur plus d’une ligne The Future II Study Group Lancet 2007;369:1861-8 37

Prévention d’autres pathologies génitales HPV induites AMM 2008: Efficacité en prévention des lésions précancéreuses de la vulve et du vagin (VIN2/3 et des VaIN 2/3) Population sensible Per Protocole - Suivi moyen 3 ans GARDASIL (n=7811) Placebo (n=7785) Efficacité (IC 95%) VIN 2/3 ou VaIN 2/3 associés à HPV 16 ou 18 15 100% (72–100) VIN 2/3 associés à HPV 16 ou 18 8 (42–100) VaIN 2/3 associés à HPV 16 ou 18 7 (31–100) Gardasil a fait la preuve d’une efficacité statistiquement significative pour les VIN et pour les VaIn à HPV 16 et/ou 18 de 100 %. Joura EA et al. Lancet 2007;369:1693-1702 et RCP 38

Enjeux médico-économique de la vaccination Qualité de la protection Intensité de la séroconversion dans population cible Durée de la séroconversion Bénéfice individuel Efficacité clinique Tolérance Bénéfice de santé publique Coût-efficacité dépends des cohortes ciblées Dépend de la qualité et durée d’efficacité+++ Dépend de la nécessité d’un rappel+++

Indicateurs en Pharmaco-économie Les indicateurs d’efficacité sont divers : Immunogenicité, Taux de réponse, Taux de protection….. Les indicateurs de type Pharmaco-éco sont divers : Coût du traitement Coût patient traité Coût par vie sauvée Coût par année de vie sauvée Coût par QALY (Quality Adjusted Life Years

Analyse cout efficacité (modélisation) Paramètres de la Vaccination : France Programme National de vaccination ciblant les filles de 12 ans Maintien du programme de dépistage actuel Hypothèse de prix du vaccin: 123 € - prix public (= 80 €/dose pour la sécurité sociale ) Couverture Vaccinale: 80% Efficacité Vaccinale : 100% contre les infections dues à HPV 6,11, 16 et 18 Durée de protection: vie entière (et 20 ans) Le modèle intègre une réduction de 35% des CIN 1, 55% des CIN 2-3 et 70% des cancers Données “Conservatives” ne prenant pas en compte les résultats de l’étude EDITH

Couts directs en France pour la Sécurité Sociale des maladies liées à HPV : 276 million € / an (couts sociétaux 434 million €) en France 174 million € Cancer Cervical (1ere année) Traitements (couts hospitaliers seuls) Dépistage Visites Tests Suivi 44 million € Prise en charge des lésions cervicales Visites Traitements – suivi 36 million € 22 million € Based on: Screening: Preliminary results of the UK BoD study (Abstact to be submitted to IPC April 2005) Pre-cancerous lesions: Eliav Barr’s presentation Costs: Wolstenholme and whynes, 1998 CIN 1: 1.6% of total pap smears 50% are linked to 6/11/16/18 HPV types CIN 2/3: 0.5% of total pap smears 60% are linked to 16/18 HPV types Cervical cancers (IARC 2000): 3,537 a year ; 70.9% are linked to 16/18 HPV types (Eliav Barr’s presentation) Costs: C. Sherlaw-Johnson and Z. Philipps, 2004 Anogenital warts: Preliminary results of the UK BoD study (Abstact to be submitted to IPC April 2005) Verrues génitales (femmes et hommes) Visites Diagnostics Traitements – Suivi Sources : Monsonego et al. Eurogin 2006; Bergeron et al. Eurogin 2006; Arveux et al. Eurogin 2006 42

Prévention jusqu’à 73 000 cas (72%) de cancer du col, lésions cervicales (CIN* 1,2,3) & verrues génitales Cas 102,250 84,213 28,713 HPV 16,18 - 18,000 18% HPV 6,11 - 55,500 66% Messages The 4 types 6,11,16,18 together provide sustantially higher benefit in the prevention of disease than types 16,18 alone Comments / Additional information Estimation of prevented cases during 1 year by vaccinating all women with Gardasil This estimation does not take into account other diseases than cervical diseases and genital warts (vulvar-vaginal lesions and cancers, J0RRP) impact on herd immunity JORPP = Juvenile recurrent respiratory papillomatosis, is a relatively rare but exceptionally distressing disease. Infants are found to have papillomas growing in the large airways which progressively block their breathing. They often require surgical clearance under general anaesthesia, every 3 months of their early lives and if the papillomas get into their lungs they will die. * CIN = Cervical intraepithelial neoplasia Methodology Potential impact calculation : Estimation of 100% coverage of women Calculation does not consider vulvar & vaginal cancers and lesions, or JORPP Payers perspective on 1 year basis Sources - CEMKA Eval reports and Gardasil CEA (2003 data for CC & CIN, 2005 data for GW) 43

réduction jusqu’à 61 M€ (72%) des coûts du cancer du col, des lésions cervicales (CIN* 1,2,3) & des verrues génitales Coûts [M€] 84 M€ 40 M€ 23 M€ HPV 16,18 - 44 M€ 52% HPV 6,11 - 17 M€ 42% Messages The 4 types 6,11,16,18 together provide sustantially higher benefit in the reduction of costs than types 16,18 alone Comments / Additional information Estimation of prevented costs during 1 year by vaccinating all women with Gardasil This estimation does not take into account other diseases than cervical diseases and genital warts (vulvar-vaginal lesions and cancers, J0RRP) impact on herd immunity indirect costs The relative differences compared to the prevention of disease (see previous slide) are due to differences in the costs of the different diseases JORPP = Juvenile recurrent respiratory papillomatosis, is a relatively rare but exceptionally distressing disease. Infants are found to have papillomas growing in the large airways which progressively block their breathing. They often require surgical clearance under general anaesthesia, every 3 months of their early lives and if the papillomas get into their lungs they will die. 44