Prise en charge du patient VIH Vivre avec au XXIe siècle C. Michelet Maladies infectieuses et réanimation médicale CHU - Rennes

Communique ONUSIDA La prévalence mondiale du VIH s’est stabilisée ; le sida figure toujours parmi les principales causes de décès dans le monde et Le sida reste la première cause de décès en Afrique

Mode : stabilisation de l’épidémie

Nouveaux cas d’infection par le VIH

Intérêt de la prévention ↘ La prévalence du VIH parmi les jeunes femmes enceintes (15-24 ans) depuis 2000-2001 dans 11 des 15 pays les plus touchés. ↘ comportements à risque parmi les jeunes dans plusieurs pays (Botswana, Cameroun, Haïti, Kenya, Malawi, Tchad, Togo, Zambie et Zimbabwe). Intensification des traitements en Afrique mais mortalité due au sida reste élevée (dépistage, stigmatisation) besoins de traitements non satisfaits. ↘ prévalence nationale en Côte d’Ivoire, Kenya et Zimbabwe, ↘ parmi nouvelles infections à VIH en Asie du Sud et du Sud-Est : Cambodge, au Myanmar et en Thaïlande.

Quelques données - France 2007 Nouveaux cas Environ 6000 découvertes de séropositivité/an 80% des séropositifs connaissent leur statut sérologique… …mais 8/10 personnes arrivant au stade de SIDA ne sont pas traitées.

Décroissance du nombre de cas de SIDA depuis 1994

Évolution de l’épidémie en France 1996-2005

Résultats du test d'infection récente (<6 mois avant le diagnostic) parmi les découvertes de séropositivité VIH par mode de contamination     Mode de contamination Total Homosexuel/Bisexuel UDI (1 et 2) Hétérosexuel Transfusé Mère/ Enfant inconnu Infection récente 1334 32 3 1070 1 . 327 2767 Oui Non 1693 196 14 5057 5 7 1714 8686 3027 228 17 6127 6 2041 11453 Source InVS Surveillance du VIH - Données cumulées de 2003 au 31/12/2006 non corrigées pour la sous déclaration

Nouveaux séro + en 2006 par mode de contamination : Fr = 45 %

Découvertes de séropositivité VIH par mode de contamination et nationalités regroupées   Mode de contamination Total Homosexuel/ Bisexuel UDI (1 et 2) Hémo./Tr.Coag. Hétérosexuel Transfusé Mère /Enfant inconnu Nationalités regroupées 37 20 . 203 60 320 Afrique du nord Afrique Sub Saharienne 55 12 3964 9 745 4785 Amériques 131 5 215 56 407 Asie 47 1 83 40 172 Europe Ouest 98 23 68 29 219 Océanie Europe Est et Centre 13 30 96 France 3041 165 22 2559 8 11 857 6664 Inconnu 310 2 682 85 1070 2209 3741 316 25 8196 106 2940 15334 Source InVS Surveillance du VIH - Données cumulées de 2003 au 31/12/2006

BEH-2007:46-47

BEH-2007:46-47

Réduction de la mortalité globale Annuelle 8 % à 1,2 %

Quelles sont les modalités de surveillance avant traitement ? Penser au dépistage Signes cliniques Conduites à risques ou population à risque Surveillance de l’infection Signes Cliniques Liés au VIH Co-infections IST Hépatites… Lymphocytes CD4 Charge virale VIH

Bretagne : une des plus faible prévalence déclaration SIDA

Le dépistage/prise encharge reste tardive 1/3 des cas

Infections associées au VIH

Co-infection VIH-VHC

Mortalité chez les patients VIH enquête Mortavic 2005 53 Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com MTAV 8 91,6 1,5 6,9 2 84,5 6,6 8,8 1 48,7 36,7 47 40,5 48,5 34,8 1,2 20 40 60 80 100 1995 1997 2001 2003 2005 12,6 16,7 14,3 Réduction de la mortalité globale Annuelle 8 % à 1,2 % L’enquête MORTAVIC 2005 a pour objectif de déterminer la mortalité hépatique chez les patients infectés par le VIH à travers un observatoire trimestriel réalisé dans les service d’infectieux et de médecine interne du réseau GERMIVIC. Cette enquête a été comparée à celle réalisée les années précédentes par le même réseau. En 2004, 24 000 patients VIH ont été vus dans ces services dont 19,4 % étaient co-infectés par le VHC. 313 décès ont été notifiés dont 287 documentés. Depuis l’introduction des multithérapies antirétrovirales (MTAV) l’incidence annuelle de la mortalité globale a chuté passant de 8 % à 1,2 % en 2005 (p < 0,01), de même que l’incidence annuelle de la mortalité liée au VIH. Par contre, la mortalité hépatique est la deuxième cause de mortalité principalement en rapport avec la co-infection par le VHC et la consommation d’alcool. La majorité des patients qui décèdent de maladie hépatique ont, en 2005, une multithérapie antirétrovirale et un taux de CD4 moyen à 237, témoignant d’un bon contrôle de l’immunodépression. Mortalité Globale Mortalité liée au Sida Mortalité liée au foie Autre AASLD 2007 – Rosenthal E, France, Abstract 135 23

Quel traitement et comment le surveiller ?

Paramètres à prendre en compte Indication de traitement antirétroviral Décision de prescription du premier traitement antirétroviral chez les patients asymptomatiques Paramètres à prendre en compte Indication de traitement antirétroviral Remarques CD4 < 200/mm3 Traitement recommandé Débuter sans délai 200 < CD4 <350/mm3 A partir de 350 CD4/mm3 ne différer la mise sous traitement que si le patient n’est pas encore prêt CD4 > 350/mm3 Traitement non recommandé En cas de charge virale élevée (> 5 log10 cop/mL), la discussion de mise sous traitement doit se faire au cas par cas Recommandations du groupe d’experts 2006

Paramètres à prendre en compte Indication de traitement antirétroviral Décision de prescription du premier traitement antirétroviral: situations particulières Paramètres à prendre en compte Indication de traitement antirétroviral Remarques Manifestations cliniques de déficit immunitaire Traitement recommandé Débuter le plus rapidement possible en tenant compte du traitement des infections opportunistes Grossesse Le moment le plus opportun pour la mise sous traitement dépend du statut immuno-virologique de la mère Primo-infection Traitement recommandé uniquement: en cas de symptômes cliniques sévères et/ou durables en cas de déficit immunitaire (CD4<350/mm3) Inclure les patients dans des protocoles de recherche et dans la cohorte PRIMO.

Cibles thérapeutiques Inhibiteurs de la fusion cytoplasme pénétration Récepteur CD4 Co-récepteurs adhésion fusion ARNm transcription particule virale mature membrane cellulaire noyau assemblage traduction ADN proviral intégré VIH bourgeonnement Action de la protéase Inhibiteurs d’entrée Inhibiteurs de la transcription inverse NRTI, NNRTI Inhibiteurs de l’intégrase

Début de traitement Il existe, pour chaque patient débutant son 1er traitement: Un traitement efficace Charge virale indétectable à 6 mois Un traitement bien toléré Un traitement adapté à sa vie quotidienne Déterminer les facteurs liés à des difficultés d’observance Consultation d’observance

Comment utiliser les armes thérapeutiques de 2007 ? Quand débuter ? Si possible avant les signes cliniques: 350 CD4/mm3 Quand le malade est prêt Sans urgence, entre 200 et 350 CD4/mm3 Après avoir contrôler le bilan immuno--virologique Rapidement s’il y a des signes cliniques/VIH Ne pas oublier : traitement à vie et observance > 95 %

Premier traitement Combinaisons de traitements en première intention : Suivre les recommandations nationales N’utiliser que les associations validées 2 INTI + 1 IP 2 INTI + 1 INNTI 3 INTI, en cas de contre indication aux associations précédentes et si la charge virale est < 5 log10 copies/mL Recommandations du groupe d’experts 2006

LES ANTIRETROVIRAUX ART : non nucléosidiques Inhibiteurs de protéase - Nevirapine (Viramune) - Efavirenz (Sustiva) - Ritonavir (Norvir) - Indinavir (Crixivan)/rt - Nelfinavir (Viracept) - Saquinavir (Invirase, Fortovase)/rt - Fos-amprenavir (Telzir)/rt - lopinavir/rt (Kaletra) Atazanavir (reyataz)/rt TMC 114 (Prezista)/rt - Zidovudine (Rétrovir) - Stavudine (Zérit) - Didanosine (Videx) Lamivudine (Epivir) Emtracitabine (emtriva) Abacavir (Ziagen) - Tenofovir (viread) Trizivir Kivexa (3TC/Ziagen) -truvada (3TC/viread) T 20

Etude 934 : EFV +TDF/FTC ou AZT/3TC n = 509 pts 64 Etude 934 : EFV +TDF/FTC ou AZT/3TC n = 509 pts % ARN VIH <400 c/ml 100 ARN VIH < 50 c/ml 81 %* 80 77 %** 70 %* 60 68 %** Génotypes à S48 TDF/FTC CBV (ARN > 400 c/ml) N disponibles 12 23 – Sauvage 3 5 – EFV-R 9 16 – M184V 2 7 – TAMs 0 1 – K65R 0 0 40 FTC/TDF/EFV 20 CBV/EFV 8 16 24 32 40 48 Semaines * IC95 % : + 3,4 %, + 18,1 % ** IC95 % : + 0,9 %, + 16,2 % Pozniak A, IAS 2005, Abs. WeOa0202 Mc Coll DJ, IAS 2005, Abs. TuPp0305

44 Fosampénavir/rt versus lopinavir/rt + Kivexa : résultats S 48 (Klean (2) Résultats : efficacité sur critres prioncipal : CV < 400 copies/ml 8 16 24 32 40 48 FPV/r, TLOVR LPV/r, TLOVR FPV/r, sous traitement LPV/r, sous traitement 96 97 73 71 20 60 80 100 % CV < 400 c/ml Semaine n FPV/r LPV/r 434 444 399 408 387 396 375 389 358 371 340 359 328 341 Eron J., IAC 2006, Abs. THLB0205 Eron J., IAC 2006, Abs. THLB0205

Suivi des traitements 3 phases Induction de traitement : but CV < 50 copies Tolérance Clinique Biologie Hépatique et rénale Efficacité Bilan biologique immunovirologique Risque SRIS Observance Périodicité

Quelles surveillance pratique ? N°1 : l’observance Education thérapeutique préalable Suivi initial très rapproché Suivi continu N°2: la tolérance Clinique Biologique

Principaux effets secondaires précoces Toxicité hématologique et immuno-allergique Névirapine Abacavir (groupage HLA B5701) Efavirenz fosamprénavir Toxicité hépatique Névirapine au cours des premiers Mois/semaines Toxicité hématologique rétrovir

Suivi des traitements (2) Suivi ultérieur de phase de suivi : conforter l’efficacité tout en réduisant les effets secondaires Tolérance clinique et biologique (dont bilan hépatique et métabolique, recherche des facteurs de risque cardio-vasculaire) Observance Efficacité immunovirologique périodicité : tous les 3 à 4 mois Traitement si ce n’est pas fait des co-infection

Éléments de suivi clinique Poids, tension artérielle, lipodystrophie Recherche de neuropathie/myopathie Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhée, inconfort global En cas de signes généraux associés, rares hyperlactatémies et pancréatites

Gestion des échecs 1 – Pb Observance Interrogatoire (et consultation observance) Dosages sanguins Importance des effets secondaires Mauvaise adaptation à la vie quotidienne Pb sociaux, culturel, familiaux 2 – Evaluation des résistances – génotypes 3 – Collaboration avec spécialistes virologues, autres équipes, pharmacologues : Comité des ARV (vidéo-conférence sur la région)

Gestion des échecs (2) Patient en échec virologique (d’1 ou plusieurs lignes) Adaptation thérapeutique selon le génotype de résistance Associer si possible 3 molécules actives (risque de puissance insuffisante) Pour les multi-échecs : nouvelles molécules Prézista (TMC 114) Ratelgravir (Isentress) TMC 125 (etravirine) Inhibiteurs d’entrée : maraviroc et vicriviroc)

Suivi à long terme : 3e phase Traitement à vie Aménagement et qualité de vie Traitement d’induction TT d’entretien voir simplification Monoprise Essai de traitement par IP seule ou IP non boostée (pour éviter les effets secondaires à long terme) Dépister et prévenir les complications à long terme Maintenir une efficacité optimale (CV < 50 copies): contrôles espacés (4-6 mois) Prise en charge « habituelle »

Traitements : monoprise ou 2 prises

Toxicités et évènements au long court Toxicité mitochondriale et lipodystrophie Toxicité hépatique NASH ? , lésions vasculaires ? Troubles métaboliques et risques cardio-vasculaires Effets osseux ? (ostéoporose) Altération de la fonction rénale (ténofovir) Troubles cognitifs, attention (efavirenz) Survenue de Cancer non classant

Lipodystrophie : forme mixte visage Lipoatrophie du visage Augmentation du tour de taille 10

Pseudo-veinomégalie

Toxicité métabolique Hypercholestérolémies/Hyperlipidémies Quel risque à long terme ? Suivre les recommandations de l’AFSSAPS Risque d’infarctus du myocarde chez les patients sous trithérapie RR x 1.16/année d’exposition pour les antiprotéases RR x 1.05/année d’exposition pour nevirapine/efavirenz Résistance à l’insuline Risque de diabète « Syndrome métabolique »

Effets secondaires les plus fréquemment rapportés Lipoatrophie 60   7,6% Lipohypertrophie 33 4,2% Diarrhée 29 3,7% Paresthésies cutanées/Neuropathie 21 2,6 % Hypercholestérolémie 14 1,8 % Nausées et vomissements 11 1,4 % ↑ transaminases 8 1% Gynecomastie 8 1%

Causes de décès par cancer chez les patients VIH : Mortavic 2005 Répartition des 187 cancers non classants SIDA Cause de décès 47 37 23 11 9 8 7 5 2 16 1 3 4 Broncho-pulmonaire Cancers du foie Digestif ORL Cutané Anal Os Uro-génital Hodgkin Sein Leucémie SNC Autres et non précisés Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

Cancers et évolution du patient infecté par le VIH Organisme Cancer Risque relatif au cours de l’infection VIH (Ratio standardisé d’incidence) HPV Anus 28,8 (21,6-38,3) Vulve/vagin 6,4 (4,1-10,2) Pénis 4,4 (2,8-7,1) EBV Lymphome 11 (8,4-14,4) HBV/HCV Foie 5,2 (3,3-8,2) Helicobacter pylori Estomac 1,9 (1,5-2,4)

Surveillance biologique Tolérance NFS ALAT, ASAT ph. Alcalines Bilan lipidique (annuel) Glycémie à jeun, Hémoglobine glyquée (annuelle) Créatinine, clairance, et BU Fn de la clinique ‘acide lactique …) Efficacité CV VIH et CD4/CD8

Aménagement vie quotidienne La prévention Au sein du couple Avec les autres partenaires La procréation L’information des enfants Les vaccins… Le dépistage et l ’éducation à la santé, « comme tout le monde » et même plus… Cancers: Lymphomes et sarcome de Kaposi Col, canal anal, poumon… Suivi gynécologique, proctologique, consultation anti tabac…

Aide à la procréation assistée

Grossesse et VIH en 2006 Nombre de patientes % SIDA 3 18 Formes mineures 2 12 Asymptomatiques 70 Traitement ARV systématique, pas d’enfant contaminé depuis 1997

Surveillance des AES Médecins du travail - activité 2006

Évolution des déclarations

Bilan des AES Rennes - Hôpitaux publics et privés Traité Non traité Total 2004 13 7 49 62 2005 5 32 45 Tableau 1 : Traitement anti-VIH 2004 : 04 à terme 2005 : 04 à terme 02 stop à 48h (réévaluation référent) 02 stop à 48h (réévaluation référent) 01 stop pour effets secondaires

Un suivi coordonné ville-hôpital = une bonne communication à triple sens ! Volonté de l’équipe hospitalière de « partager » Volonté du médecin traitant de « participer » Volonté du patient et information sur « qui fait quoi »

Suivi rapproché/équipe spécialisée Un suivi commun équipe hospitalière / Médecin traitant : La mise sous traitement Suivi rapproché/équipe spécialisée Education thérapeutique avant mise sous traitement 3 séances ? Suivi rapproché/effets secondaires J3 (téléphone), J15, M1 Suivi médecin traitant M2 Equipe hospitalière M3 puis tous les 3 mois la 1ère année Médecin traitant Une fois par mois ?

Fréquence des dix pathologies les plus fréquemment déclarées chez l’ensemble des patients suivis (tous recours confondus)   Consultations Patients concernés Dépression 50 48 Candidose oropharyngée 17 16 Myalgie 13 Herpès 11 9 Condylomes ano-génitaux 6 Rhinopharyngite 5 Leucoplasie chevelue de la langue Psoriasis Candidose oesophagienne 4

Suivi annuel en équipe spécialisée Un suivi commun équipe hospitalière / Médecin traitant : Avant la mise sous traitement Suivi en ville Tous les 4 à 6 mois, clinique et biologique Suivi annuel en équipe spécialisée Discussion des avancées sur les connaissances

Recherche VIH/SIDA Développement de nouveaux médicaments Vaccin ? Gestion des effets secondaires à long terme Vaccin ? Immunothérapie ? Prévention ? Individuelle Collective Comment modifier les comportements ?

Des ARV efficaces Les nouveaux ARV 2006-2007: IP : TMC 114 (Darunavir ou prézista) INNRTI : TMC 125 (étravirine), TMC 278 Inhibiteurs d’entrée ou de fusion : Maraviroc Ou T20 Inhibiteurs d’intégrase MK 0518, ratelgravir ou isentress Elvitegravir MK … Nouvelles stratégies adaptées à l’observance

Caractéristiques à BL TMC125 - DUET MVC - MOTIVATE RAL - BENCHMRCK DRV - TITAN TMC125 - DUET MVC - MOTIVATE RAL - BENCHMRCK Multi - echec >10 ARV Chez > 80 % > 4 mutations majeures IP > 60 % > 2 mutations IAS INNTI > 40 % % ENF dans TO 46% (TMC125) , 47% (placebo) Multi - échec 10 mutations IP IAS 1 mutation INNTI IAS % ENF dans TO entre 39% et 46% Multi - echec ARV en mediane 95% resitance à > 2 IP % ENF dans TO 37.9% (RAL) 37.6% (placebo) Naifs LPV, Naifs ENF, DRV, TPV 1/3 Naïfs d’IP mutations majeures IP : 0 ENF non autorisé

Réponse virologique % patients < 50 copies/ml DRV - TITAN TMC125 - DUET MVC - MOTIVATE RAL - BENCHMRCK S48 (ITT-TLOVR) S24 (ITT-TLOVR) S48 (ITT-NC=F) S24 (ITT-NC=F) 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 71 59 60 41 45,5 16,7 63 34

Suivi immuno-virologique des 983 patients (file active) Stade de la maladie Nombre de CD4/mm3 Charge virale copies/ml SIDA 22% <50 3,3% <200 72,9% 50 - 200 5% 200 - 4 000 9,9% Formes mineures 17% 200 - 350 15,9% 4 000 - 10 000 3,4% 350 - 500 25,3% 10 000 - 50 000 6,9% Asymptomatiques 61% >500 50,5% 50 000 - 100 000 3,2% >100 000 3,7% NB : 3,7% des patients ont des CD4<200mm3 et une charge virale > 10 000 copies

SIDA et DECES - SMIRM

Transplantation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH Depuis Janvier 2001 à octobre 2007 : 21 patients VIH+ greffés pour Cirrhose sévère liée au VHC (n=17) CHC sur cirrhose liée au VHC (n=4) Récidive VHC sur le greffon (au minimum A1F2) : 4/21 (19%) n’est pas significativement différent du taux de récidive de la population VHC+/VIH- Infection par le VIH virologiquement contrôlée après TH : 20/21 (95%) Décès : 4/21 (19%) Causes de décès variées Cirrhose VHC sur greffon, abandon traitement ARV Insuffisance cardiaque post-opératoire secondaire à HTAP majeure Rejet humoral + chronique, infections récurrentes Pancréatite, infection invasive à Candida Survie : légèrement inférieure (non significativement différente) à celle des sujets VHC+VIH- greffés pendant la même période Probabilité de survie à 1 an : 83% Probabilité de survie à 3 ans : 75% Probabilité de survie à 5 ans : 75%

Les référentiels Rapport d’experts actualisé tous les deux ans http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/yeni_sida/rapport_experts_2006.pdf Activités de la Société Française de lutte contre le SIDA (SFLS): http://www.sfls.aei.fr/ Les futurs COREVIH

Recourt au soins service de MI – CHU Rennes