De l’ HTA à l’ INSUFFISANCE CARDIAQUE Dr L-F Garnier Cardiologie CH. Ploërmel

Hypertension artérielle (1 ère partie)

HTA: rappel historique En 1896 Riva-Rocci met au point un système d ’enregistrement non invasif de la PA (brassard huméral et colonne de mercure) En 1905 Korotkoff établit les critères de la mesure auscultatoire de la PA Dans les années 1920 les compagnies d ’assurances américaines établissent une corrélation entre l ’élévation de la PA et le risque d ’évènements et/ou de mortalité c.v

HTA: rappel historique Franklin Delano Roosevelt: the Dying President Polio (paraplégie) à l ’âge de 39 ans en 1921 HTA systolique diagnostiquée en 1937 HTA diastolique en 1941 IVG avec HTA (186/108 mmHg) mars 1944 Traitement: diète, digitale et repos: Prescription: 10 H de sommeil nocturne et des siestes dans la journée…. Impossible pour un président des Etats-Unis ! (Yalta) HTA non contrôlée:210/110 mmHg 12/04/1945: « I have a terrific pain in the back of my head » AVC avec décès à 15H35 dureté des artères +++ (embaumeurs)

HTA: rappel historique 1948: début de l’étude de Framingham avec dans la décennie 1950 les premiers résultats démontrant que la PA est un puissant marqueur du risque c.v Entre 1960 et 1980 apparition et surtout évaluation des tt. antihypertenseurs: la diminution de la PA apporte un bénéfice clinique

HTA: rappel historique L’ensemble des données acquises entre 1948 et 1988 a été synthétisé de façon magistrale en 1990 (école d ’Oxford) par méta-analyses: au terme d ’un suivi moyen de 5 ans et pour une différence de PA de : 5 à 6 mmHg pour la PAD et de 10 à 12 mmHg pour la PAS

HTA: rappel historique La réduction relative du risque d’événements coronariens était de 14% La réduction relative du risque d’AVC était de 42% Avec une interrogation principale: Pourquoi le traitement de l ’HTA est-il moins efficace vis à vis des événements coronariens qu’en prévention des AVC ?

HTA: rappel historique REPONSE: - caractère plurifactoriel de l’athérosclérose coronarienne - caractère baro-dépendant des AVC - effets athérogènes des diurétiques à fortes doses et des - dépourvus d’ASI - erreurs liées à l’évaluation casuelle de la PA : sous-traiter des patients à haut risque et sur-traiter des patients à faible risque

HTA: rappel historique Au terme de l’année 1990 la synthèse des essais cliniques indiquait que: - le risque d’AVC est remarquablement diminué par la baisse de PA - le risque d’événements coronariens est très imparfaitement prévenu par la baisse de PA - le bénéfice clinique obtenu est identique quelque soit le traitement et dépend de la baisse de PA

HTA: rappel historique De 1990 à 2005: 2 évolutions majeures: - nouveaux antihypertenseurs (susceptibles de faire mieux que les anciens ?) - nouvelles méthodes de mesure de la PA  MAPA/AUTOMESURE avec de - nouveaux concepts: charge tensionnelle/24h (White 1989), baisse tensionnelle nocturne (dipper et non dipper), effet blouse blanche, HTA masquée, rapport vallée/pic, variabilité tensionnelle…

HTA: nouvelles recommandations (2005) La décision thérapeutique repose à la fois sur les valeurs de PA et sur le niveau de risque c.v global: risque faible (0 FDR), moyen (1 à 2 FDR), élevé (> 3) mais la seule HTA > 180/100 = risque élevé car: L’ du risque c.v est directement liée à l’ de PA selon une relation continue à partir de 115/75 mmHg > 50 ans la PAS est > PAD comme facteur pronostique L’HTA est définie comme > 140 et/ou 90 mmHg mesurée au cabinet médical (privilégier un appareil électronique) Atteinte des organes cibles: HVG,  albuminurie: 30 à 300 mg/j L’automesure / MAPA corrigent les erreurs par excès (HTA blouse blanche) ou par défaut (HTA masquée)

HTA: nouvelles recommandations (2005) Les seuils de PAS et de PAD définissant une HTA par automesure ou MAPA sont plus bas qu’au cabinet: - éveil: 135/85 mmHg (automesure ou MAPA) - sommeil: 120/70 mmHg et 130/80 mmHg/24 H (MAPA) Règles hygiéno-diététiques: arrêt tabac,  10% poids si surcharge pondérale et < 6g de sel/j;  graisses et alcool et activité physique adaptée mais ces mesures peuvent être étalées dans le temps La réduction du risque c.v dépend avant tout de la baisse de PA +++ quelque soit l’antihypertenseur et depuis HOT et UKPDS on sait que le contrôle drastique de la PA retarde la survenue d ’une IC chez le patient diabétique ( de 1% Hb glyquée =  15% risque ICC)

HTA: nouvelles recommandations (2005) Les 5 classes d’antihypertenseurs (D(thiazidiques), -, IC, IEC et ARA II) peuvent être proposées en 1ère intention chez l’ hypertendu non compliqué mais le traitement doit rester adapté et individualisé pour chaque patient; dans l ’étude HOPE, le ramipril diminue de 23% le risque d’ ICC - et - n ’ont pas démontré leur efficacité en terme de  morbi-mortalité c.v: en 3ième intention Si IEC ou ARA II: contrôler iono/créatinine dans un délai de 7 à 15 jours et arrêt si  créatinine de plus de 20 à 30% Plutôt diurétique si obèse ou race noire (ou IC)

HTA: nouvelles recommandations (2005) Associations thérapeutiques additives ou synergiques validées par des études cliniques Monoprise quotidienne pour observance +++ Mono ou bithérapie d’emblée, une trithérapie devant inclure un diurétique thiazidique à faible dose (si PA non contrôlée = HTA résistante) mais au delà de 80 ans il est recommandé de ne pas dépasser 3 antihypertenseurs sans restriction sodée et de se contenter de la baisse de PA observée avec ces traitements: l ’objectif est une PAS < 150 mmHg; en cas d ’HTA sévère (PAS > 180 mmHg) une  de 20 à 30 mmHg est un résultat acceptable PA cible si diabète ou insuff. Rénale: < 130/80 avec protéinurie < 0,5 g/l chez l’ insuffisant rénal chronique

Efficacité des antihypertenseurs selon la dose en monothérapie Dose initiale Dose double 10 20 15 5 Enalapril Aténolol HCTZ Amlodipine Baisse de la PAS (mmHg) * Dose initiale : Enalapril 20 mg, Aténolol 25 mg, HCTZ 25mg, Amlodipine 5mg Morgan TO et col. Am J Hypertens 2001;14:241

HTA: étude STRATHE (STRAtegies of Treatment Hypertension:Evaluation) But:comparer 3 stratégies thérapeutiques - traitement combiné dose fixe (n=180) association de 2 traitements de 1ère intention à faible dose puis  - traitement séquentiel monothérapie (n=50) administrer que des molécules en monothérapie en changeant de classe thérapeutique jusqu ’au contrôle tensionnel - traitement « step by step » (n=177) débuter par une seule médication à dose faible puis augmenter éventuellement la titration avec la possibilité d ’ajouter une 2ième molécule

Fixed-dose combination therapy Sequential monotherapy HTA: Etude STRATHE + men or women aged >18 years + SBP >160 mmHg and <210 mmHg + DBP >95 mmHg and <115 mmHg + creatininemia <160 µmol/l Randomization Fixed-dose combination therapy Sequential monotherapy Step by step therapy 9 months Double-blind administration Target BP : <140 / 90 mmHg

Design Per /Ind Sequential Step by step 4 mg/1.250 mg 3 mg/0.935 mg Amlodipine 5 Losartan 50 Sequential Atenolol 50 Valsartan 80 + HCTZ 12.5 Valsartan 80 Step by step Valsartan 40 M0 M3 M6 M9 Journal of hypertension 2004, 22:1-8

SBP Normalization Combination Sequential Step by step Normalization (% patients) p=0.048 p=0.0001 Sequential Step by step Combination

DBP Normalization Combination Sequential Step by step Normalization (% patients) p=0.009 p=0.09 Sequential Step by step Combination

Normalization SBP<140 mm Hg and DBP<90 mm Hg (% patients) p=0.015 p=0.005 Sequential Step by step Combination

Efficacy/safety ratio Normalization without adverse events (% patients) p=0.0015 p=0.0042 Sequential Step by step Combination

De l’Hypertension Artérielle (HTA) à l’Insuffisance Cardiaque Congestive (ICC) (2 ième partie)

Données épidémiologiques La relation entre HTA et insuffisance cardiaque congestive (ICC) est ancienne: - Framingham (début en 1948 c.à.d 20 ans avant la diffusion des antihypertenseurs ) - Confirmation de la place de l ’HTA dans l ’étiologie directe ou indirecte de l ’ICC Le risque relatif d’ICC est de 2 (homme) à 3 (femme) en cas d’HTA par rapport à des sujets normotendus

Données épidémiologiques L’étude de Framingham montre que, à un âge donné et pour la vie qui reste*, le risque de développer une ICC est de 20% et ce risque augmente de façon très importante avec l ’élévation de la PA: il est multiplié par 2 si la PA est sup. ou égale à 160/100 mmHg. * que l ’on ait 40 ou 90 ans le risque est de 1/5 et 3/4 du risque est lié à l’HTA ou l ’ IDM que l ’on sait soigner; à titre comparatif le risque à 50 ans de fracture du col fémoral est de 1/20 chez l ’homme et de 1/6 chez la femme

Données épidémiologiques Le sexe féminin est significativement associé à une plus grande fréquence d’ICC à fonction systolique préservée, même après prise en compte de l’âge Que ce soit la fibrillation auriculaire (FA) ou l’ ICC qui apparaît la première, l’apparition de l’une aggrave le pronostic de l’autre (l’incidence de la FA augmente avec l ’âge, l ’HTA et le diabète)

Données pronostiques Les études affirment le mauvais pronostic d’une ICC précédée d’une HTA: la survie moyenne des patients hypertendus après apparition d ’une ICC est seulement 1,4 an chez l ’homme et de 2,5 ans chez la femme / Dans les 5 ans suivant le diagnostic d ’ICC, seulement 25% des patients hypertendus restent en vie Après IDM, les antécédents d’HTA favorisent la dilatation du VG (remodelage) conduisant à l’ICC

Données hémodynamiques Dans les premières études, la PAD avait un rôle prépondérant mais.... C ’est la PAS et la pression pulsée (PP) qui jouent un rôle primordial dans la génèse de l’ ICC du sujet âgé: à une  de 10 mmHg de la PP correspond une  de 14% du risque d ’ICC Les 3 composantes de la PA sont reliées de manière indépendante au risque d’ICC

Profil tensionnel d ’effort et pression pulsée  de la fonction d ’amortissement (compliance) des grosses artères  PA systolique  PA diastolique  PA pulsée:facteur prédictif d ’infarctus du myocarde

Epreuve d ’effort: pression pulsée et ischémie myocardique Patient de 69 ans avec HTA et HVG à coro. nle Ischémie silencieuse latérale dès 90 w avec PA pulsée anormale (236/59 mmHg à l ’acmé de l ’effort) sans arythmie

HTA et MAPA PA normale Eveil: < 135/85 Sommeil: < 120/75 Sur 24 H: < 130/80

HTA et mesure ambulatoire de la pression artérielle Femme de 71 ans traitée par une trithérapie anti hypertensive : persistance d ’une HTA systolique et pulsée avec altération du rythme circadien

Etude CAFE (Conduit Artery Functional Evaluation) Etude ancillaire d ’ASCOT (Rappel: l’association d ’amlodipine + périndopril est plus efficace que la stratégie « classique » (- et diurétique thiazidique) en termes de contrôle tensionnel, de réduction des événements c.v et de réduction des nouveaux cas de diabète) 2073 pts, majorité d ’hommes, âge moyen 55 ans: 1042 traités par amlodipine et 1031 traités par aténolol Mesure de la pression aortique centrale par méthode non invasive à partir de la vélocité de l ’onde de pouls au poignet

Etude CAFE (suite) Résultats: - pas de différence concernant la PAS « brachiale »; la PAD était + basse dans le groupe amlodipine - La Pression Pulsée (PP) centrale était significativement + basse sous amlodipine pour une pression pulsée brachiale similaire

Etude CAFE (suite) Commentaires: La mesure non invasive de la pression aortique centrale serait plus corrélée au risque c.v de l ’hypertendu la diminution de la pression aortique centrale pourrait être le reflet d’une efficacité plus importante de l’association amlodipine/périndopril sur la rigidité des gros troncs artériels

HTA et ICC: rôle de l’ HVG L’HTA est un facteur de risque majeur d’athérosclérose coronaire et d’ ICC La PAS et la PP sont plus influents que la PAD dans la génèse de l’ HVG  ICC L’ HVG est la « maillon » obligatoire entre l’ HTA et la dysfonction ventriculaire gauche dont la fonction systolique est longtemps conservée (50% des insuffisances cardiaques de plus de 80 ans sont diastoliques)

Electrocardiogramme et HTA ECG: méthode peu sensible un tracé normal n’exclut pas l ’HVG appréciation des QRS mais aussi de l ’onde P (retard de conduction)

Echocardiographie et HTA HVG concentrique mais parfois asymétrique, à prédominance septale (5 à 10%des cas) Estimation de la masse du myocarde: - < 130 g/m2 (homme) - < 110 g/m2 (femme)

HTA, ICC et échocardiographie-doppler L’Echocardio.doppler transthoracique (ETT) doit être systématique avec: - analyse de la fonction systolique: dysfonction systolique si FEVG < 0,45 (normale = 0,66) - analyse de la fonction diastolique E/A - recherche de valvulopathies et évaluation de la PAP - recherche d ’anomalies de la contractilité segmentaire et globale et de thrombus sur ectasie post IDM - recherche d ’une désynchronisation lié à un BBGC

Echocardiographie-doppler: étude de la fonction diastolique Âge et HVG  altération de la relaxation et du remplissage du VG Retentissement en amont avec  OG propice aux arythmies (ACFA)

HTA, ICC et Echocardiographie-doppler

HTA, ICC et Echocardiographie-doppler Vue apicale 4 cavités d ’un cas d’insuffisance cardiaque hypertensive: - dilatation cavitaire, surtout à gauche - diminution de la contractilité, surtout aux dépends du septum - hypertrophie pariétale

HTA  HVG et dysfonction diastolique du VG L’augmentation de masse du VG (HVG) altère la compliance et génère des anomalies de la fonction diastolique Une dysfonction diastolique est un facteur indépendant de mortalité: le risque de décès est X 8 en cas de dysfonction diastolique légère et X 10 en cas de dysfonction diastolique modérée ou sévère (appréciation écho.)

HTA, ICC et échocardiographie-doppler

Insuffisance cardiaque (3 ième partie)

Insuffisance cardiaque: données épidémiologiques Vieillissement de la population avec en Bretagne une proportion de >60 ans sup. à la moyenne française et la proportion des >80 ans va être x 1,8 en 15 ans L ’incidence de l’insuffisance cardiaque (IC) augmente avec l ’âge: 120 000 cas nouveaux/an dont 2/3 de plus de 75 ans; l ’âge moyen des pts en IC est 75 ans Problème majeur de santé publique

Insuffisance cardiaque: données épidémiologiques Le pronostic de l ’IC est sombre avec un taux de mortalité qui s ’accroît avec l ’âge et la sévérité du tableau clinique: 50% de mortalité à 1 an au stade IV IC n ’est pas synonyme d ’altération de la fonction systolique qui est normale chez 50% des sujets de plus de 75 ans: insuffisance cardiaque diastolique +++

Insuffisance cardiaque: données épidémiologiques Depuis 20 ans le pronostic s ’est progressivement amélioré: la mortalité à 1 an a diminué de (gains additifs): - 25% avec les IEC - 35% avec les -bloquants - 25% avec la spironolactone - 20% avec les ARA II La prévalence de la mort subite est de l ’ordre de 40% mais a diminué avec les traitements et apparaît inversement corrélée à la sévérité de la maladie (la majorité des pts les + graves décédant d’IC terminale)

HTA, HVG, dysfonction diastolique du VG et IVG 40% des insuffisances cardiaques ont une fonction VG systolique préservée Ce n’est pas le degré de dysfonction systolique qui conditionne les signes congestifs, mais bien le degré de dysfonction diastolique Dysfonction systolique et diastolique coexistent le + souvent chez les pts en ICC, y compris lorsque la FEVG est > 45% Plus la fonction diastolique est altérée, plus l’OG se dilate et le pronostic se dégrade

HTA et ICC: un continuum thérapeutique SEL: de la diminution de l’appétence (HTA) au régime sans sel (ICC) strict (?) Diurétiques et HTA:  concentration du sodium, donc du calcium intracellulaire  relaxation du muscle lisse vasculaire artériel et veineux: baisse de la pré et postcharge ventriculaire mais pas de furosémide dans l ’HTA non compliquée d’ICC ou d’insuffisance rénale (exacerbation délétère du SRAA) Agents agissants sur l’axe ∑ et SRAA: bêta-bloquants, IEC, ARA II

Traitement de l ’ ICC: données générales Entre 1948 et 1988 le pronostic, en terme de survie, de l’ ICC ne s ’est pas amélioré: la digoxine n’améliore pas la survie mais diminue les hospitalisations (étude DIG) et l’effet du traitement diurétique au long cours sur la survie n ’est pas connu. Certains vasodilatateurs et tous les inotropes positifs non digitaliques peuvent même diminuer la survie ! Depuis 1987 les bénéfices des IEC, de la spironolactone et des bêta-bloquants ont aussi été démontrés

Traitement de l ’ICC: données générales (suite) Les données disponibles au début des années 2000 indiquent que, depuis le début de la décennie 1990, le pronostic de l ’ICC s ’est amélioré Les années 2002-2004 ont été marquées par: - une amélioration de la survie - un nouvel outil diagnostique: le BNP - le rôle thérapeutique des ARA II vs IEC - l ’apport des - dans l ’ICC sévère - l ’essor des traitements non pharmacologiques

Les IEC dans l ’ICC Les IEC ont démontré un bénéfice remarquable dans l ’ICC tant en terme de mortalité (20%) que de morbidité (30%) avec un effet favorable des fortes doses (ex. ATLAS vs de faibles doses) mais: Les IEC sont sous-utilisés non seulement comme classe thérapeutique (seulement 60% des pts) mais également en doses ( le plus souvent moitié moindres) pour des raisons multiples dont les effets secondaires réels ou supposés. La comparaison fortes doses/doses moyennes (plus proche de la réalité) reste à faire.

ARA II et ICC: étude CHARM 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative CHARM Added CHARM Preserved n=2028 LVEF £40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF £40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

CHARM-Alternative: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 50 406 (40.0%) Placebo 40 334 (33.0%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 Adjusted HR 0.70, p<0.0001 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126

CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422

CHARM-Preserved: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 30 366 (24.3%) Placebo 25 333 (22.0%) 20 Candesartan 15 10 5 HR 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118 Adjusted HR 0.86, p=0.051 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1514 1458 1377 833 182 Placebo 1509 1441 1359 824 195

CHARM Programme Mortality and morbidity CV Death or CHF Hospitalisation All Cause Mortality 0.77 Alternative p=0.0004 0.85 Added p=0.011 0.89 Preserved p=0.118 0.91 0.84 Overall p=0.055 p<0.0001 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Hazard ratio Hazard ratio p heterogeneity=0.37 p heterogeneity=0.43

Etude CHARM: conclusions En alternative à un IEC, en cas d ’ICC systolique, le candésartan  23% les décès et hospitalisations pour insuff. Cardiaque En association avec un IEC, en cas d ’ICC systolique, un ARA II apporte un bénéfice mais sans réduire la mortalité totale et il est donc préférable de privilégier IEC+spironolactone (étude RALES) NB: pas d ’interaction négative si IEC+ARA II+- En cas d ’ICC à fonction systolique conservée, le candésartan  11% (ns) des décès et hospit. Quels que soient la fonction cardiaque et les tt. associés, le candésartan (32mg/j)  mortalité

Traitement de l’ insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée La majorité des médicaments utilisés dans l’ICC systolique est également efficace mais: Les AA de classe 1c sont autorisés Les diurétique de l’anse seront utilisés à des doses moindres et de façon moins prolongée Les ARA II mais aussi le vérapamil ont un effet favorable sur le substrat atrial arythmogène La digoxine n’a d’intérêt que pour ralentir la fréquence cardiaque si fibrillation auriculaire

Conclusions Il existe un continuum entre HTA et ICC passant par l ’ pression pulsée ( compliance artérielle) et l’HVG avec le rôle clé du SRAA Le contrôle tensionnel, le + souvent par plurithérapie, est déterminant (PA cible) avec des antihypertenseurs adaptés, en particulier chez le sujet âgé et/ou insuffisant rénal avec le contrôle des co-facteurs de risque Les IEC restent le traitement de première intention de l’ ICC chronique mais les ARA II représentent une alternative thérapeutique efficace en sus des - et des diurétiques