4ème année du diplôme de Docteur en Pharmacie Stéphane GIBAUD La pharmacovigilance 4ème année du diplôme de Docteur en Pharmacie Stéphane GIBAUD

Plan Considérations théoriques Historique mondial Champ d’application Méthodologie Notifications Imputabilité - Fréquence Organisation

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Pharmacovigilance 1. Considérations théoriques Tout médicament possède, à des niveaux variables, les 4 effets suivants : Effets pharmacodynamiques caractérisant l’activité du ou des principes actifs = effets thérapeutique attendu. Effets latéraux : effets non recherchés mais indissociables de l’effet principal . Effets indésirables : manifestations nocives, connues, non recherchées, dont la fréquence est variable (statistique) Effets toxiques : manifestation dose-dépendante (zone toxique) = pour doses supérieures aux doses thérapeutiques = toxicovigilance.

Pharmacovigilance 1. Considérations théoriques Définitions d’épidémiologie : Prévalence : nombre de cas, de malades ou d’un effet secondaire existant ou survenant dans une population déterminée sans distinction des cas anciens ou nouveaux Ex : La prévalence des suicides dans la population des jeunes de 15-25 ans est de 1/10 000 (0,01%) La prévalence des la toux est de 10% dans une population de 100 000 adultes prenant des IEC.

Pharmacovigilance 1. Considérations théoriques Définitions d’épidémiologie : Incidence : nombre de cas nouveaux pendant une période donnée dans une population déterminée Ex : l’incidence annuelle des suicides chez les jeunes de 15 -25 ans est de 1/100 000 (0,001 %)

Définitions d’épidémiologie : Fréquence : mode d’expression d’un phénomène (%, x pour Y observations)

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Pharmacovigilance 2. Historique mondial Drame de la thalidomide Création du WHO Drug Monitoring Center (Genève) Définition de la PV par l’OMS « toute activité tendant à obtenir des indications systématiques sur les liens de causalité probables entre médicaments et réactions adverses dans une population » WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring (Uppsala, Suède) 1995 Comité des Spécialités Pharmaceutiques (Europe) Relation entre CSP - FDA (USA) - WHO Création des conférences ICH

Phocomélie, phocomèle : Terme issu du grec phôkê : phoque et mélos : membre. Anomalie du développement durant la grossesse aboutissant à un individu ectromélien (arrêt de développement d'un ou de plusieurs membres) se caractérisant par une atrophie des membres aboutissant en quelque sorte à l'implantation directe des mains et des pieds directement sur le tronc. Le terme a été emprunté à celui de phoque au quel ressemble le phocomèle.

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Pharmacovigilance 3. Champ d’application La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments et les produits à finalité sanitaire à usage humain suivants : Spécialité pharmaceutique Préparation magistrale Préparation hospitalière Préparation officinale Médicaments immunologiques (allergènes, vaccins sérum,…) Produit de thérapie cellulaire si AMM Médicament radiopharmaceutique, Médicament homéopathique Préparation de thérapie génique Certains produits diététiques …

La pharmacovigilance correspond à la phase IV (post AMM) des essais cliniques d’un médicament. En effet, une fréquence faible d’effets indésirables nécessite un nombre important de sujets pour être mis en évidence. Les essais de phase II et III impliquent au maximum quelques milliers de patients, de plus sélectionnés (critères d’exclusion). La phase IV correspond à une utilisation « pratique » : nombre important, durée de traitement variable et croissante, patients tout-venant, conditions de vie variables, polymédication… On multiplie ainsi les « chances » d’observer l’effet = élargissement de la population

Pharmacovigilance Réglemantation Arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance -> édition d’un guide « Bonnes pratiques de pharmacovigilance »

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Pharmacovigilance 4. Méthodologie Une méthodologie rigoureuse est indispensable : Implication de santé publique Implications économiques

Pharmacovigilance 4. Méthodologie L’outil essentiel de la pharmacovigilance est le recueil des effets La notification est la déclaration d’un effet secondaire. La notification doit être faite par tout professionnel de santé : médecin, pharmacien, sage-femme, chirurgien dentiste. Cette notification est obligatoire, ce qui ne veut pas dire qu’elle est réalisée (pas de contrôle possible, ni sanction) = R 5144-19 du CSP pour les médicaments et R 5144-35 pour les Produits Sanguins Stables

Pharmacovigilance 4. Méthodologie La notification se fait : Sur un document « déclaration d’effets indésirable susceptible d’être dû à un médicament » ou produit mentionné à l’article R 5144-35. Eventuellement complété par tout document Au « Centre Régional de pharmacovigilance » (CRPV) dont dépend le praticien

Pharmacovigilance 4. Méthodologie La notification fait figurer : Des renseignements sur le patient (nom, sexe, poids), Des renseignements sur les antécédents (ATCD) et facteurs favorisants (IRC, alcoolisme,…), Des renseignements sur le traitement (nom, posologie,…), Des renseignements sur la gravité, La description de l’effet.

Téléchargeable sur internet

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Pharmacovigilance 4. Méthodologie Quand on soupçonne un effet indésirable il convient de préciser: Sa réalité : si un événement imprévu survient pendant la prise d’un médicament, il n’est pas forcément lié à ce médicament. Il faut donc le décrire cliniquement et biologiquement.

Pharmacovigilance 4. Méthodologie Son imputabilité : l’événement est-il lié et imputable au médicament X? Il faut établir une relation cause-effet. La notion de chronologie des évènements est essentielle : Début du traitement Date d’apparition de l’effet Disparition des effets à l’arrêt du traitement Reproduction de celui-ci à la réintroduction Caractère connu ou inconnu L’imputabilité est une caractéristique difficile à certifier : Incertitudes sur la réalité des prises et des doses Association médicamenteuses = 1 effet/plusieurs médicaments Rôle des excipients Mode d’administration (vitesse, concentration…)

Pharmacovigilance 4. Méthodologie Sa fréquence : L’importance pratique d’un effet indésirable dépend de : Sa gravité Sa fréquence (incidence, prévalence) Ex : antalgiques A dont l’incidence des agranulocytoses est de 1/3000 malades traités vs antalgique B dont la fréquence est de 1/100 000 Il est donc indispensable de déterminer la prévalence et l’incidence des effets indésirables = problèmes pratiques très complexes.

Pharmacovigilance 4. Méthodologie Imputabilité intrinsèque Utilise 2 groupes de critères (chronologiques, sémiologiques) Critères chronologiques Délais de survenue (suggestif, compatible, incompatible) Evolution à l’arrêt (suggestive, non concluante, non suggestive) Conséquences de réadministration (R+, R-, R0) => scores chronologiques

Critères chronologiques Délai de survenue Très suggestif Compatible Incompatible Réadministration R(+) R(0) R (-) Evolution Suggestive Non concluante Non suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C1 C1 C1 C3 C1 C1 C0 R+ positive - R0 ininterprétable R- négative

Critères sémiologiques Ils prennent compte : De la sémiologie proprement dite La recherche d’autres causes Examens complémentaires spécifiques

Critères sémiologiques Sémiologie Evocatrice d’un médicament ou facteurs favorisants Autres situations Test spécifique L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-) Cause non médicamenteuse Absente Possible (ou non recherchée) S3 S3 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1 S0 : sémiologie douteuse - S1 : sémiologie plausible - S3 : sémiologie vraisemblable

Imputation au médicament Sémiologie Chronologie S1 S2 S3 C0 C1 C2 C3 I0 I1 I2 I3 I4 I0 : paraît exclue - I1 Douteuse - I2 : Plausible - I3 : Vraisemblable - I4 : Très vraisemblable

Les effets indésirables Fréquence de effets indésirables : Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 Peu fréquent ≥ 1/1 000 Rare ≥ 1/10 000 Très rare ≥ 1/100 000

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Pharmacovigilance 5. Organisation de la pharmacovigilance 4.1. Rôle des Professionnels de santé (et correspondants) 1/ DECLARER Déclaration obligatoire des évènements indésirables (EI) graves ou inattendus ( mésusage). si substance psychoactive -> syst. Nal de pharmacodépendance Il est vivement conseillé de déclarer : Tout cas de surdosage, Toute exposition au cours de la grossesse, Toute observation de perte d’efficacité (notamment avec les vaccins, les contraceptifs,…) Tout autre effet ou situation ayant une conséquence néfaste, potentielle ou avérée pour la santé, Tout effet qu’il juge pertinent de déclarer.

Pharmacovigilance 4. Organisation de la pharmacovigilance 2/ MISE A DISPOSITION DU CRPV De toutes les informations… 3/ CONSERVER LES DOCUMENTS SOURCES ET INFORMER LE PATIENT Des déclarations De leur droit d’accès 4/ COOPERER AVEC LES STUCTURES DE PHARMACOVIGILANCE

Commission nationale de PV Ministre EMEA Commission nationale de PV Industriels AFSSAPS CRPV

Pharmacovigilance 4. Organisation de la pharmacovigilance 4.2. Rôle de l’AFSSAPS 1/ SE DOTER DES MOYENS NECESSAIRES POUR SURVEILLER LA SECURITE D’EMPLOI DES MEDICAMENTS (SUIVI + INFORMATIONS) 2/ DONNER AUX CRPV DES MOYENS NECESSAIRES, VEILLER A LA CONFORMITE DES CRPV 3/ LIENS AVEC LES AUTRES VIGILANCES Veille sanitaire : 4/ CENTRALISER LES INFORMATIONS SUR LES EI (CRPV, Industr., EMEA, OMS) EVALUER LES INFORMATIONS, PROMOUVOIR DES ENQUËTES ANALYSER LES RAPPORTS PERIODIQUES 5/ TRANSMETTRE LES INFOMATIONS SUR LES EI GRAVES (EMEA et industriels)

Commission nationale de PV Ministre EMEA Commission nationale de PV Industriels AFSSAPS CRPV

Pharmacovigilance 4. Organisation de la pharmacovigilance Nécessité d’avoir sur la territoire français un reponsable de pharmacovigilance (médecin, pharmacien) Lien avec l’AFFSAPS Centraliser les informations, consigner les documents et les informations orales Evaluation des risques Enregistrer les signalements, Traçabilté Periodic Safety Update Report (PSUR) Directives ICH: „Clinical safety data management: Periodic safety update reports for marketed drugs“

Commission nationale de PV Ministre EMEA Commission nationale de PV Industriels AFSSAPS CRPV

Pharmacovigilance 4. Organisation de la pharmacovigilance 4.2. Rôle des centres régionaux de pharmaco-vigilance (CRPV) 20 centres régionaux organisés autour d’un service de pharmacologie médicale ou d’un centre anti-poisons Ils reçoivent les notifications, font les enquêtes, demandent des précisions sur les notifications

Pharmacovigilance 4. Organisation de la pharmacovigilance 4.3. Commission Nationale de Pharmacovigilance Rôle de décision et coordination d’études épidémiologiques (études rétrospectives et prospectives). Décide, en accord avec autorités, de la suspension, arrêt de commercialisation, précautions d’emploi pour le médicament incriminé. Rôle d’information aux professionnels de santé= circulation d’informations : fiches de transparence notes d’actualité sur le médicament

Pharmacovigilance 4. Organisation de la pharmacovigilance Information descendante de l’AFSSAPS -> Alertes : Retraits de lots Retraits de produits Informations/ Recommandations d’utilisation

Commission nationale de PV Ministre EMEA Commission nationale de PV Industriels AFSSAPS CRPV