Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3èA/5èA LA MUCOVISCIDOSE 1 - Epidémiologie – Physiopathologie 2 - Séméiologie 2.1 - Manifestations respiratoires 2.2 - Manifestations digestives 2.3 - Manifestations hépatiques 2.4 - Autres manifestations 3 - Diagnostics positif / antenatal 3.1 - Dosage de la trypsine immuno-réactive –TIR) 3.2 - Test de la sueur 3.3 - Recherche de la mutation 4 - Traitement 4.1 - Prise en charge respiratoire 4.1.1 - Kinésithérapie respiratoire 4.1.2 - Antibiothérapie 4.1.3 - Autres mesures 4.2 - Prise en charge digestive et nutritionnelle 5 - Nouvelles voies « thérapeutiques »   Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3èA/5èA

Epidémiologie – Physiopathologie

Maladie génétique la plus fréquente dans la population « caucasienne » à transmission selon mode autosomique récessif Incidence : 1/2500 naissances vivantes soit 250 nx cas/an soit 4000 à 6000 sujets atteints en France à ce jour Hétérozygotes (sains) : env. 4 % de la population Exocrinopathie frappant les glandes séreuses et à sécrétion muqueuse Principalement touchés : appareil respiratoire, tube digestif et glandes annexes, glandes sudoripares, tractus génital Circonstances de découverte très variables : de ileus méconial (10% des NN atteints) à aucun symptôme jusqu’à adolescence Aucun traitement efficace mais seulement symptomatique Espérance de vie : actuellement 25-30 ans ( avec précocité de prise en charge)

Gène CF (250 kb): - Localisé sur le chromosome 7 en 7q31 - Code pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Conductance Regulator : régulateur transmembranaire d’une conductance ) - Plus de 1000 modifications identifiées sur ce gène Protéine CFTR (1480 aa) : - Rôle de canal pour l’ion chlorure dans les cellules épithéliales - Autres rôles

Structure schématique de la protéine CFTR N-Gly domaine extracellulaire TMD-1 TMD-2 domaine transmembranaire Cl - ATP domaine intracellulaire Phosphorylations Phe508 Riordan et al. 1989 – P. Fanen

Fonctions de la protéine CFTR Schwiebert et al. 1999 – P. Fanen

Classification des mutations du gène CFTR Classe VI : défaut de stabilité prot. Classe V défaut de stabilité ARNm Welsh & Smith, 1993 – P. Fanen

Modifications les plus fréquentes du gène CF Etude collaborative en France F508 67,18 G542X 2,86 N1303K 2,10 1717-1G>A 1,31 G551D 0,98 W1282X 0,91 R553W 0,89 I507 0,70 1078delT 0,66 2183AA>G 0,64 R1162X 0,44 3659delC 0,39 R347P 0,34 R334W 0,31 621+1G>T 0,26 R117H 0,15 S1251N 0,15 E60X 0,13 Claustres et al., 2000

Relations Génotype/Phénotype Fonction pulmonaire, âge de début et taux de Cl- dans sueur peu corrélés à un génotype particulier F508 Env. moitié des patients atteints homozygotes forme classique Homozygotes ont forme plus sévère que hétérozygotes Patients composites F508 / A455E Atteinte pulmonaire modérée R117H Forme adulte avec atteinte des canaux déférents

Séméiologie

Manifestations respiratoires Obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux Infections répétées à germes opportunistes : Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa (résistant à de nombreux antibiotiques agent pathogène unique des voies respiratoires)

Manifestations digestives Ileus méconial : occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais. Insuffisance pancréatique exocrine (85% des cas) due à l’obstruction des canaux excréteurs Maldigestion lipidoprotéique et malabsorption

Manifestations hépatiques Hépatomégalie : 30% des cas Insuffisance hépatique (9% des cas) due à l’obstruction des voies biliaires intra ou extra hépatiques Cirrhose biliaire : 2-5% des cas

Autres manifestations Anomalies des glandes sudoripares  excès de sel dans la sueur Perte excessive de sel  déshydratation aiguë si exposition chaleur Stérilité masculine : azoospermie obstructive : 98% des cas Stérilité féminine : anomalie du mucus cervical : 80% des cas

Diagnostic positif Trypsine immuno réactive j3 RIA ou immunofluo Elucigene CF20 > 60 mmol/l < 40 mmol/l Feldman D. Ann biol clin 2002

Diagnostic antenatal + Dans des familles à risque (1 enfant atteint ou 1 des parents hétérozygotes) Recherche mutation F508 au 2ème trimestre grossesse Test  recherche mutations chez le père Mutation présente : risque enfant atteint : 1/4 Mutation absente : risque enfant atteint : 1/3000 Dépistage de 80% des couples à risque Dépistage systématique non recommandé +

Exclusivement symptomatique Traitement Exclusivement symptomatique

Prise en charge respiratoire Kinésithérapie respiratoire : très régulière, quotidienne Vibrations manuelles préparer l'évacuation des sécrétions par la toux fragmenter les sécrétions Aérosols liquéfier les sécrétions mucolytiques Gymnastique et rééducation respiratoire

Prise en charge respiratoire Antibiothérapie : principes généraux Adaptation de la posologie et durée du traitement à la sensibilité des germes et aux caractéristiques pharmacocinétiques des patients Volume de distribution par Kg est  Demi vie d’élimination est  Les éliminations rénales et non rénales sont  Modifications par l’état nutritionnel  lactamines :  doses et rythme d’injections   prévalence allergies (6-22%) aminosides :  posologie mais index thérapeutique étroit dosages sériques

Prise en charge respiratoire Antibiothérapie : Stratégies Staphylococcus aureus Antibiothérapie préventive : pas recommandée chez nourrissons et enfants Au cours des crises infectieuses : germe sensible à méticilline :  lactamine per os  ac. Fusidique, 14 j germe résistant à méticilline : pristinamycine-rifampicine, en i.v. dans formes graves Traitement d’entretien : stratégie en cours de définition Pseudomonas aeruginosa Vaccin : en cours d’essais cliniques Prophylaxie primaire : mesures hygiène Primocolonisation : 2 antibiotiques bactéricides en i.v., 14-21 j ± aérosol avec antibiotique(s), 3-6 mois Affection chronique : cures systématiques d’association d’antibiotiques en i.v. tous les 3 mois

Prise en charge respiratoire Autres mesures Bronchodilatateurs Nouvelles molécules fluidifiantes : rhDNase (aérosols) Vaccinations Oxygénothérapie nocturne

Prise en charge digestive et nutritionnelle Extraits pancréatiques : microsphères gastro protégées  diminution de la stéatorrhée Augmentation des apports lipidiques et donc énergétiques  amélioration de l’état nutritionnel Supplémentation en vitamines liposolubles et en oligo- éléments Supplémentation en chlorure de sodium

Nouvelles voies thérapeutiques Thérapie génique Thérapie protéique Transplantation cœur-poumon

Quelques références Fanen P. : La mucoviscidose et le gène CFTR www.infobiogen.fr/services/ chromcancer/IntroItems/CisticFibFr.html Roussey M. : La mucoviscidose www.med.univ-rennes1.fr/ etud/pediatrie/mucoviscidose.htm Pavirani A. et al. Essais cliniques de thérapie génique de la mucoviscidose : état des lieux et perspectives. M/S 1999, 15, 595-605. Claustres M. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum Mut, 2000, 16, 143-56. Feldman D. Diagnostic moléculaire de la mucoviscodose : évaluation de la trousse Elucigène ® CF20 dans le sang et les cellules buccales. Ann biol clin, 2001, 59, 277-83. Conférence consensus : Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. ANAES-SFP, Paris 2002 www.has-sante.fr/anaes/Publications. nsf/wEdition/TL_LILF-5HTFS6