Entérobactéries Sécrétrices de BLSE: L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades Université René Descartes- Paris V

Quelle est notre problématique ? Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta-Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE) en communautaire - Risques individuels Inadéquation et retard thérapeutique Augmentation de la morbidité et de la mortalité - Risques collectifs Réservoir humain, potentiellement important Diffusion clonale et plasmidique Transmission manu portée Sélection sous antibiotique

Cefotaximase-M Gène chromosomique résident chez Kluyvera Activité céfotaximase > ceftazidimase Premier cas décrits au Japon en 1980 Epidémie en Argentine en 1990 Actuellement CTX-M pandémique

Diffusion des CTX-M dans le monde Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

Diffusion des CTX-M au sein des éspèces Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

Plan Rappels et définitions Epidémiologie Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

BLSE Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase Bêta Lactamase à Spectre Elargi Mécanisme plasmidique Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à l’exception Des céphamycines Des carbapenems Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase

BLSE CASE HP Antibiotique Amoxicilline R Augmentin I/R Ticarcilline Claventin S/I Piperacilline Piperacilline + tazo Aztréonam Latamoxef S Imipeneme Cefalotine Cefamandole Cefixime Ceftazidime Ceftriaxone Cefpirome Cefepime

Principe du diagnostic bactériologique Dépistage par l’antibiogramme BLSE CASE hyperproduites Pénicillines, C1G, C2G, C3G R Céphamycines (FOX) S Mecillinam (MEC) S/R Cefepime (FEP) Cefpirome (CPO) Sensibilité aux Inhibiteurs oui non

Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) K pneumoniae

Plan Rappels et définitions Epidémiologie Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

Epidémiologie Prévalence des ESBLE avant 2004 - En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:112-7 - En communautaire: 1,9 % des entérobactéries Arpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3506-14 - A l’admission en réanimation: 0,45 % de porteurs Thouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 838-41

EBLSE dans le Monde Recherche dans les selles de 860 patients 426 patients sains 56 (13,5%) porteurs d’EBLSE 92% Escherichia coli 272 patients hospitalisés 71 (26,1%) porteurs d’EBLSE 85% Escherichia coli 162 patients non hospitalisés 25 (15,4%) porteurs d’EBLSE Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114

Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004 Augmentation des cas en communautaire % de E coli BLSE, isolés des hémocultures Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother. 2006 ; 50:785-7.

Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004 Augmentation des cas en communautaire En Europe entre 2001 et 2004 Livermore et al, J of Antimicrob Chemother 2007; 59:164-74 Dans le monde depuis 1999 - 2000 2.1% en 2001 à 7.5% en 2002 Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : 1024 13.7% (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925-34 Prévalence de 1.1% en France en 2006 Enquête ONERBA

Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004 Augmentation des cas en nosocomial Incidence des SARM et EBLSE pour 1 000 jours d’hospitalisation

Incidence des BLSE Données AP-HP, 1993 – 2005 Densité d’incidence/1000 JH

Distribution des EBLSE selon l’espèce Données AP-HP 1995-2005

Epidémiologie

EBLSE en ville : Etude ONERBA Etude prospective, 2 mois Souches isolées d’ ECBU Patients vivants à domicile (HAD exclu) Résultats : 6771 entérobactéries isolées 72 EBLSE (71 patients) 0 à 9 / laboratoire Fréquence Globale : 1,1%

EBLSE en ville : caractérisation des enzymes 16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV) 48 E. coli : 40 CTX-M [23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2, 2 M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ] : 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29] : 1 SHV-12 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b 1 TEM-49 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique 1 C. freundii : TEM-52 1 P. stuartii : TEM-46

Plan Rappels et définitions Epidémiologie Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

Comment identifier les porteurs ? Deux groupes distincts de patients à risque Le portage lié aux soins Les anciens porteurs réadmis Les non porteurs connus admis ou ré admis Le portage « communautaire » vrai

Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation Etude prospective Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae) Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation Etude prospective Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae) Analyse multivariée : Pipéracilline – tazobactam OR 2,05 ; IC 95 % (1,36 - 3,1) Vancocine OR 2,11 ; IC 95 % (1,34 -3,31) Âge > 60 ans OR 1,79 ; IC 95 % (1,24 – 2,6) Score de maladie OR 1,15 ; IC 95 % (1,04 – 1,27) Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

Facteurs de risque de Portage Dépistage rectal systématique à l’admission 241 patients inclus, 26 (10.8%) porteurs à l’admission Facteurs de risque de portage: Ben Ami et al, Clin Inf Dis, 2006

Comment identifier les porteurs ? Problématique des anciens porteurs réadmis 62 patients anciennement porteurs réadmis Délai moyen de réadmission : 177 jours 31 (50%) positifs à la ré admission Données NEM, 2006 - 2007

Comment identifier les porteurs ? Données NEM, 2006 - 2007

Anciens porteurs : durée de portage Warren et al, Clin Microbiol Infect 2008

Comment identifier les porteurs ? Le portage lié aux soins Problématique des anciens porteurs réadmis Des 413 patients EBLSE positifs 54 (13,1 %) identifiés antérieurement 40 (74 %) ré admis dans l’année qui suit le 1er isolement 15 (37,5 %) porteurs persistants 14 (26 %) ré admis plus d’un an après le 1er isolement 2 (14,3 %) porteurs persistants Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846

Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques de bactériémies ? Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M 19% sont communautaires vraies Comparativement aux patients ayant une bactériémies à E coli non BLSE Antibiothérapie OR 6,6 ; IC 95 % (2,9 – 15) Céphalosporine III ième G OR 3,3 ; IC 95 % (1,2 – 9.1) Fluoroquinolones OR 6,4 ; IC 95 % (2,2 – 18,3) Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques de bactériémies Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M 19% sont communautaires vraies Comparativement aux patients ayant la même durée de séjour Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

Identifier les patients infectés ? Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques d’infections urinaires communautaires à EBLSE Etude prospective incluant 128 EBLSE et 183 E non BLSE, isolées d’un examen cytobactériologique des urines FDR OR IC 95% CSP II G 15.8 1.7 - 143 CSP III G 10.1 4.2 - 24 Hospitalisation < 3 mois 8.95 3.77 – 21.25 Fluoroquinolones 4.1 1.8 – 9.0 Pénicillines 4.0 1.6 – 9.0 Antibiotiques < 3 mois 3.23 1.76 – 5.91 Âge>60 ans 2.65 1.45 – 4.83 Diabètes 2.57 1.20 – 5.51 Sexe masculin 2.47 1.22 – 5.01 Infection a Klebsiella 2.31 4.54 Colodner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23:163

Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques d’infections urinaires à E coli BLSE Etude cas (19) – contrôles (55) Appariés sur l’âge, le sexe, la date d’hospitalisation, séjour en Long séjour Analyse univariée Hospitalisation Infection bactérienne préalable Anomalies de l’arbre urinaire Antibiothérapie par cefuroxime Analyse multivariée Antibiothérapie par cefuroxime, OR =21,42 ; (IC 95 % 5,38 – 85,2) Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

Identifier les patients infectés ? - 65 souches de E Coli BLSE, CTX-M - 47 souches de E coli BLSE, non CTX-M Facteurs de risques associés au E coli CTX-M OR Maladie rénale 8.4 Diabète 5.2 Infections urinaires 17.9 Communautaire 26.7 Chirurgie 7.1 Chirurgie gynécologique 6.9 Sonde urinaire 4.1 Facteurs de risques associés au E coli BLSE non CTX-M OR Trachéotomie 14.8 Prélèvement cutané 23.3 Nosocomiale Lavigne et al, J Clin Microbiol 2007; 630

Comment identifier les « communautaires » vrai? Facteurs de risques d’infections à E coli BLSE 293 patients avec une infection à E coli BLSE 45 (15%) nosocomiales, 248 communautaires 177 (72%) communautaires vrais 55 (28%) liés aux soins FDR OR IC 90% Hémodialyse 56 15 - 147 Incontinence urinaire 21 15 – 30 Cancer 11 7 – 17 Insuffisance cardiaque 6 4 – 9 Diabète 4 2 – 7 Voyage en Inde 145 77 – 252 Voyage au Moyen-Orient 18 8 – 35 Voyage en Afrique 7 2,8 – 17 Laupland et al, K-131, ICAAC 2007

EBLSE en ville : caractéristiques des patients Etude ONERBA Total E. coli Autres Age moyen 66 (1-97) 62 (1-97) 73 (33-96) Sexe Ratio F/H 1.6 1.8 1.2 Soins à domicile 56% 41% 85% ALD 73% 61% 96% Hosp. antérieure 62% 58% 67% ATB < 3 mois 68% 59% 86% EBLSE connue 36% 28% 50% x2 +10% x1,5 D’après J Robert, Pitié salpétrière

Analyse des facteurs de risque Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent d’hospitalisation : contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01) aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE CAS BLSE+ Témoins % Total 72 6771 1,1 Sans ATCD hosp. 27 5552 0,5 Sans Hosp+ALD+SAD 10 - Sans ATB 6 D’après J Robert, Pitié salpétrière

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Quelles sont les conséquences ? A titre individuel Inadéquation de l’antibiothérapie Zahar et al, Clin Microbiol Infect. 2007 ;13:219 Délai d’adéquation associé à la surmortalité Melzer et al, J Infect 2007, 55:254 Délai d’adéquation augmenté, OR : 5.56, IC 95% 2.94 - 10.51 Mortalité augmentée, OR 1.85, IC95% 1.39-2.47 Schwaber et al, J Antimicrob Chemother 2007;60:913

Quelles sont les conséquences ? A titre collectif : Dissémination de la ville vers l’hôpital (?) -13,7 % des hémocultures à Entérobactéries isolées dans les 48 premières heures Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925 -51 % des bactériémies E coli EBLSE étaient communautaires dont 19% communautaires vraies Rodriguez-Bano, Clin Infect Dis 2006; 43:1407 Les EBLSE isolées dans les 48 premières heures à NEM représentent 44 % des EBLSE totales Données NEM 2006-2007

Pourquoi faut il dépister ? Identifier le réservoir Le % des prélèvements cliniques est faible Seuls 29 (25%) des 117 porteurs à l’admission auront secondairement un prélèvement clinique positif Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144 Seuls 35 (8.5%) des 413 porteurs identifiés auront secondairement une bactériémie Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846 En l’absence de dépistage le réservoir risque d’être méconnu Le dépistage a permis d’identifier 89 (59%) des 150 patients porteurs d’EBLSE isolées dans les 48 premières heures de leur hospitalisation Données NEM 2006-2007

PREVENTION DE LA DIFFUSION DES BMR Pourquoi SARM et EBLSE ? Acquisition Réservoir Transmission Sélection Diffusion Hum. Env. Manup. Indirecte sous AB clonale SARM - +++ +++ + +++ + EBLSE ± +++ +++ - +++ - A. baumannii ± ++ ++ ++ +++ ++ Eb HPCase +++ + +++ - ++ - P. aeruginosa +++ + ++ ++ + + ERV + +++ +++ + +++ +

Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007 Etude de cohorte prospective 1806 admissions dont 74 porteurs à l’admission Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours 27 acquisitions d’K pneumoniae BLSE 23 acquisitions d’ E coli BLSE  97 souches étudiées en PFGE Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

23 acquisitions d’ E coli BLSE 14 type différents de PFGE 3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE

Existe-t-il un risque environnemental ? Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces différentes 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à EBLSE L’étude génotypique met en évidence 13 profils environnementaux différents 23 profils patients différents Seules 4 souches sont identiques Etude prospective sur 2 mois 150 prélèvements de surface, 101 isolats d’entérobactéries 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15) Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Touati et al, J Hosp Infect 2007

Maîtriser la prescription antibiotique Etude des facteurs de risques d’acquisition d’EBLSE 119 cas et 132 témoins Facteurs de risques : Jour de ventilation mécanique 1,1 (1,06 – 1,15), p < 0,001 SDRA 3,1 (1 – 9,7), p=0,05 Aminosides 2,7 (1,2 – 6,1), p=0,02 CSP 3ième génération 7,2 (2,6 – 20), p=0,01 TMP-SMX 8,8 (3,1- 26), p=0,001 Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

Maîtriser la prescription antibiotique Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

Plan Rappels et définitions Epidémiologie Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008 Virulence et ESBLE 2003-2006 : 114 isolats d’E coli BLSE Souches CTXM-15 et non CTXM-15 Souches épidémiques et non épidémiques Etude des groupes pylogénétiques Screening par PCR pour 33 gènes de virulence Appartenance au groupe phylogénétique B2 100% des souches épidémiques CTX-M15 60% des souches non épidémques CTX-M15 75% des non CTX-M15 Prévalence des gènes de virulence : pas de différence majeure Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008

Morbidité – Mortalité ? Etude de cohorte incluant 99 patients bactériémiques à EBLSE et 99 témoins (appariés sur l’espèce isolée) Etude des conséquences: Mortalité Mortalité due à l’infection Durée d’hospitalisation Délai d’adéquation antibiotique Schwaber et al, AAC 2006

Mortalité due à l’infection Durée d’hospitalisation Morbidité – Mortalité ? cas témoins OR IC 95% p Mortalité 35% 18% 2.5 1.3 – 4.7 0.01 Mortalité due à l’infection 30% 16% 2.3 1.4 – 4.5 0.03 Durée d’hospitalisation 11 jours [5 – 21] 5 jours [3 – 9] <0.001 Délai d’adéquation 66% 7% 25.1 10.5 – 60.2 0.001 Coûts (shekels) 65509 23538 Schwaber et al, AAC 2006

Morbidité – Mortalité ? Schwaber et al, AAC 2006

EBLSE en ville: Etude ONERBA D’après J Robert, Pitié Salpetrière

Résistances associées 285 souches d’Entérobactéries sécrétrices de BLSE (E Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella, Citrpbacter spp) CTX-M prédominantes (65.8% communautaire, 58.6% nosocomiales) Morosini et al, AAC 2006

Résistances associées Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008 Epidémiologie AP-HP MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008

Résistance et Fluoroquinolones Plusieurs mécanismes de résistance Chromosomiques Plasmidiques, PMQR Qnr A, Qnr B, Qnr S Bas niveau de résistance (Nal R, Ciprofloxacine CMI =0.5-1) Prévalence 0.2-50% Enzymatique aac (6’) –Ib-cr Acétyl transférases, KTA résistant Qep A gene Touche Norflo et Ciprofloxacine Prévalence 0.3% Signification clinique ?

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Thérapeutique: que nous reste t’il? La Témocilline ? Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

Thérapeutique: que nous reste t’il? La Témocilline ? Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

Thérapeutique: que nous reste t’il? Carbapenems Imipenem Meropenem Ertapenem Spectre large Cmax (mg/l) Demie vie Liaison aux protéines Elimination urinaire 12-20 0.95 13-20 70 23 10 155 4 95 38

Thérapeutique: que nous reste t’il? Fosfomycine Résistance chez E coli = Faible incidence (<2%) excrétion urinaires élevée ( > 85%) Nitrofurantoine Résistance rare, 1.8% (Honderlick, 2006) 71.8% des souches BLSE sont sensibles excrétion urinaire ( > 47%) Tigecycline Glycylcycline dérivé de la minocycline Activité bactériostatique CMI<2 mg/l

Conclusion 1 Diffusion des EBLSE en communautaire L’Epidémiologie Françaises semble encore être de « type nosocomial » L’amplification du phénomène est prévisible Antibiothérapie Hygiène Hospitalière La diffusion des EBLSE est une problématique majeure des prochaines décennies

Conclusion 2 Les patients potentiellement porteurs sont : EBLSE liés aux soins Les anciens porteurs Les patients transférés d’unité à risque Les patients avec du matériel étranger EBLSE communautaires Les infections urinaires « répétées » La prescription préalable d’antibiotique (place des CSP ?) Les patients venant de pays à prévalence élevée

Conclusion 3 La maîtrise du risque passe par L’identification du réservoir Le contrôle de la prescription antibiotique La mise en place des mesures contacts Reste à définir les services hospitaliers concernés