Les champignons Manque de cibles spécifiques Sont des eucaryotes moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs Mammifères/végétaux Champignons Bactéries Procaryotes Eucaryotes Manque de cibles spécifiques

Paroi cellulaire membrane plasmatique cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles

Paroi cellulaire fongique b1,6 glucans b1,3 PPL bilayer chitin ergosterol b1,3 glucan synthase mannoproteins A different drug target: The most overt distinction between fungal and mammalian cells is the cell wall of fungi. The uniqueness of this structure makes it a premier target of antifungal drugs. Although the cell wall was initially considered an almost inert cellular structure that protected the cell against osmotic offense, more recent studies have demonstrated that it is a dynamic organelle. The major components of the cell wall are glucan and chitin, which are associated with structural rigidity, and mannoproteins.

Antibiotiques polyènes : dérivés azolés:kétoconazole, Cibles antifongiques 5 classes d ’antifongiques Paroi cellulaire  glucanes Chitine Mannoprotéines Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés:kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole Membrane plasmatique allylamines : terbinafine Cytoplasme Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine Noyau ADN

Antibiotiques polyènes : dérivés azolés:kétoconazole, Cibles antifongiques 5 classes d ’antifongiques Paroi cellulaire  glucanes Chitine Mannoprotéines Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés:kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole Membrane plasmatique allylamines : terbinafine Cytoplasme Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine Noyau ADN

Définitions • Antifongiques topiques • Antifongiques systémiques

Définitions • Antifongiques topiques actifs in situ, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale

Antifongiques topiques: Exceptions à cette définition: • terbinafine (Lamisil*) voie orale • griséofulvine (Griséfuline*) voie orale =Antifongiques « systémiques » à action « topique »: absorption digestive, passage plasmatique et concentration dans les cellules kératinisées superficielles

Définitions • Antifongiques topiques: actifs in situ, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale • Antifongiques systémiques: absorbés par voie orale ou par voie IV avec diffusion au niveau du foyer infectieux

Développement commerciale des antifongiques 1990 Fluconazole iv po Itraconazole Terbinafine formulations lipidiques AmB 1960 Amphotéricin B Miconazole Clotrimazole Flucytosine 1980 Kétoconazole (po) 1950 Griseofulvin Micafungin Anidulafungin Ravuconazole Sordarins... 2000 Caspofungin iv Voriconazole iv po 2005 Posaconazole (po)

Antifongiques systémiques

Candidose Cryptococcose Fusariose Aspergillose Pneumocystose Zygomycose Histoplasmose Alternariose Mycose Indéterminée

Antibiotiques polyènes : dérivés azolés:kétoconazole, Cibles antifongiques 5 classes d ’antifongiques Paroi cellulaire  glucanes Chitine Mannoprotéines Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés:kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole Membrane plasmatique allylamines : terbinafine Cytoplasme Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine Noyau ADN

Antibiotiques polyènes : dérivés azolés:kétoconazole, 3 Cibles antifongiques 4 classes d ’antifongiques Paroi cellulaire Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés:kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole Membrane plasmatique allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine Noyau ADN

Spectre d’activité des antifongiques in vitro azolés Espèce AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes Champ. dimorphiques Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Mécanismes d ’action des Antifongiques systémiques

La membrane plasmatique est une cible essentielle des antifongiques Dans la membrane, les lipides et parmi les lipides les stérols...

Ergostérol stérol majeur de la membrane plasmatique fongique : à l ’exception de Pneumocystis jiroveci structure différente de celle du cholestérol

Cible : membrane plasmatique I. Amphotéricine B (AmB) Antibiotique de la famille des macrolides polyéniques Fermentation d ’une souche de Streptomyces

Canaux transmembranaires (AmB) Canaux transmembranaires Canaux transmembranaires AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals

(AmB) AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons Canaux transmembranaires AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals

conséquences interaction AmB-ergostérol Lyse cellulaire fuite massive potassium, entrée sodium œdème cellulaire dysfonctionnement cellulaire, cytolyse De plus, les anomalies membranaires induites diminuent l’adhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales

l ’AmB a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci Spectre d ’activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques Résistance AmB : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérols peu d ’études sur la base génétique de la résistance aux polyènes

Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS Activité in vitro importante CMI : [0,02 - 2 µg/ml] CMI 1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures Activité fongicide Candida sp. : absence de résistance intrinsèque résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS Activité in vitro importante Activité fongicide concentration-dépendante, augmente directement avec la C° AmB au site d ’infection effet post antifongique activité persiste après chute C° < C° fongicide Candida sp. : absence de résistance intrinsèque résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS Activité in vitro importante Activité fongicide Candida sp. : absence de résistance intrinsèque résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica C. tropicalis, C. albicans Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

Amphotéricine B - Aspergillus spp. Résistance secondaire n’a pas été détectée * isolats résistants ont été obtenus au laboratoire ** Résistance primaire a été observée en clinique et in vitro *** A. terreus, A. nidulans, A. flavus * Moosa et al., JAC 2002; Dannaoui et al., J Med Microbial, 2004 ** Manavathu et al., JAC 1998; *** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al., AAC 1999; Lass-Florl et al., JAC, 1998,

Données de Pharmacocinétique

Données de Pharmacocinétique Absorption digestive faible < 5% +++ Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24h - 0.25 µg/ml : X jours

Données de Pharmacocinétique Absorption digestive faible < 5% +++ Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24h - 0.25 µg/ml : X jours Forte liaison aux protéines sériques >95%  lipoprotéines C° tissulaires AmB se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4% Excrétion urinaire et biliaire < 25% Pas de métabolites identifiés

demi-vie plasmatique : 24 à 48 h excrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines Répartition de l ’activité de l ’AmB après injection IV 10% Plasma 5% Elimination rénale 65% stockés dans les tissus 20% Elimination bile

Toxicité sélective de l ’AmB ? Affinité AmB ergostérol > cholestérol

Toxicité sélective de l ’AmB ? Affinité AmB ergostérol > cholestérol AmB peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipides cholestérol : favoriserait l ’insertion de l ’AmB dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l ’AmB (modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V., 1992, J Inf Dis)

Toxicité de l ’AmB Complication majeure du traitement AmB injectable : Fungizone® AmB-desoxycholate Complication majeure du traitement Toxicité rénale (interrompre le traitement) Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaire En générale réversible Toxicité extrarénale Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent Diminution de 20 à 30% de l ’hématocrite (complication tardive) Pulmonaire rapportée

AmB vectorisée Améliorer index thérapeutique Augmenter sélectivité activité anticellulaire AmB - Transfert sélectif AmB vers cellules fongiques - Réduction quantité AmB libre responsable effet toxique AmB désoxycholate : 3 formes forme monomérique peu toxique activité AF formes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule équilibre entre ces formes dépend du solvant AmB lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques

Il existe 3 formulations lipidiques d’AmB Nom posologie Fungizone ® 0,6 mg/kg AmBisome® 3 mg/kg Abelcet ® (ABLC) 5 mg/kg Amphocil ® ABCD Composition Désoxycholate NSPC/Cho /DSPG DMPC /DMPG Cholestéryl sulfate Forme taille Micelles <20 nm vésicules 60-80 nm Rubans 1,6 - 11 µm Disques 122 nm %AmB mole 34 10 35 50 C max µg/ml 1 ± 0,5 23 ±10 2 ± 0,8 ASC vs Fungizone - Supérieure Inférieure Identique

Lipid Amphotericin B Formulations Abelcet ® ABLC Amphotec ® ABCD Ambisome ® L-AMB Despite the broad spectrum activity of amphotericin B, the clinical utility of this polyene drug is limited by poor patient tolerance and serious toxic effects, such as nephrotoxocity. Consequently, over the past 15 or so years, efforts to improve the therapeutic index of amphotericin B have been ongoing and have focused primarily on the development of delivery systems which limit exposure of the polyene drug to host cells while achieving therapeutic levels of the drug at the site of the fungal infection. To date, three products have emerged from the various delivery systems under investigation. Lipid formulations of amphotericin B were developed to improve the amphipathic nature of amphotericin B and facilitate drug insertion within the fungal cytoplasmic membrane while reducing uptake in human cells, thereby limiting toxicity. ABLC is composed of amphotericin B complexed with dymyristoyl phosphatidylcholine and dimyristoyl phosphatidylglycerol. The configuration of this complex is ribbon-like. Its trade name is AbelcetT. ABCD is composed of amphotericin B complexed with cholesteryl sulfate. It is a disk-like structure. Its trade name is Amphotec™. Amphocil is an IV form. L-AMB is composed of amphotericin B complexed with hydrogenated soy phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylglycerol, and cholesterol. Unlike the other lipid formulations of amphotericin B, it is a true liposome composed of unilamellar lipid vesicles. Its trade name is Ambisome™. Ribbon-like particles Carrier lipids: DMPC, DMPG Particle size (µm): 1.6-11 Disk-like particles Carrier lipids: Cholesteryl sulfate Particle size (µm): 0.12-0.14 Unilaminar liposome Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterol Particle size (µm) : 0.08 DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

Cible : membrane plasmatique II. Les azolés inhibiteurs de la voie de synthèse de l ’ergostérol

voie de synthèse de l ’ergostérol enzyme P450-dépendante C14-demethylase Thiocarbamates enzyme P450-dépendante voie de synthèse de l ’ergostérol

voie de synthèse de l ’ergostérol enzyme P450-dépendante Lanostérol C14-demethylase Thiocarbamates enzyme P450-dépendante voie de synthèse de l ’ergostérol Lanostérol Azolés enzyme P450-dépendante

2 familles Azolés structure du noyau azole imidazolés : miconazole, ketoconazole triazolés : fluconazole, itraconazole, voriconazole

2 familles Azolés Activité fongistatique Lanostérol déplétion ergostérol accumulation stérols aberrants méthylés 14-déméthyl -lanostérol Activité fongistatique Altération de la structure et des fonctions membrane plasmatique (transports nutritionnels et la synthèse de chitine)

Les azolés ont des structures chimiques très différentes conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ’ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylase Itraconazole : inhibition 3-kétoréductase

Les azolés ont des structures chimiques très différentes conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ’ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylase Itraconazole : inhibition 3-kétoréductase Conséquence 2 spectre antifongique différent +++ fluconazole : spectre étroit levures : Candida et Cryptococcus neoformans kétoconazole, itraconazole, voriconazole : spectre large levures, champignons filamenteux : Aspergillus, Scedosporum, Fusarium quelques champignons dimorphiques tropicaux

propriétés pharmocinétiques différentes Conséquence 3 propriétés pharmocinétiques différentes Biodisponibilité par voie orale Liaisons aux protéines demi-vie d ’élimination diffusion viscérale diffusion LCR élimination urinaire sous forme active Propriété itraconazole 70% > 99% 24-42h ++ + <1% fluconazole > 80% 11% 22-31h +++ 80% voriconazole 96% 6h-9h +++ < 1%

Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida * ** * Fluco : S < 8 µg/ml SDD : 16-32 µg/ml R> 64 µg/ml **Itra : S < 0,125 µg/ml SDD : 0,25 µg/ml R> 0,5 µg/ml Pfaller et coll., Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121-129 Pfaller et coll., AAC 2002; 46: 3518-3521

Activité in vitro du voriconazole MIC90 NCCLS, M27-A2 C. albicans 0.015-0.5 C. parapsilosis 0.015-0.125 C. kefyr 0.015 C. tropicalis 0.03-16 C. glabrata 0.25-4 C. krusei 0.25-2 C. lusitaniae 0.5 Très actif contre C. albicans Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco Seuil n’est pas encore établi (1 µg/ml ??) Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101

Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp.* S = (CMI90)<4 µg/ml R = (CMI90)>8 µg/ml Activité > itraconazole = fluconazole >94% C. krusei (R fluco ) sensible au vorico +++ Souches Fluco S (CMI90 < 8 µg/ml) CMI90 vorico < 0.25 µg/ml Souches Fluco DDS (CMI90 12-32 µg/ml) CMI90 vorico < 0.5-1 Souches Fluco R (CMI90 > 64 µg/ml) CMI90 vorico > 8 µg/ml Jeu et al.,: Clinical therapeutics, 2003

Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et AmB

voie de biosynthèse de l ’ergostérol

Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène ERG11 C 14 -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème

Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène ERG11 C 14 -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème résistance intrinsèque C. krusei R certaines souches C. albicans

Mécanismes de Résistance aux azolés 2) Surexpression du gène ERG11 Surproduction C 14 -déméthylase corrélation ARNm - mutation au niveau du promoteur du gène - duplication de gène Résistance partielle C. albicans, C. glabrata

Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d ’efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires - pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata et A. fumigatus résistance à tous les azolés +++ Résistances X

Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d ’efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires - pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata et A. fumigatus résistance à tous les azolés +++ Résistances X - pompe types MT : famille des facilitateurs membranaires MDR spécifique de la résistance au fluconazole+++ C. glabrata et C. krusei

Mécanismes de Résistance aux azolés 4) Mutation gène ERG3 delta 5,6 désaturase altération de la composition en stérols paroi membranaire accumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ’ergostérol résistance couplée à la résistance à l ’AmB

Absence d’émergence de résistance en 10 ans Point fort fluconazole ... 6082 isolats - hémocultures - 32 pays % souches sensibles CMI  8 µg/ml Pfaller et al., CMI 2004

Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole … % souches sensibles CMI  8 µg/ml Pfaller et al., CMI 2004

Cible : Noyau 5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®) Base pyrimique analogue structural de la cytosine soluble dans l’eau et stable commercialisée en 1967

5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®) Activité fongicide perméase 5-FC Activité fongicide spectre antifongique Candida, Cryptococcus neoformans espèce sensible : CMI < 4µg/ml Cytosine désaminase 5-F-Uracile 5-FUTP 5-FdUMP ARNm Synthése protéique Synthése ADN

R R R R CMI>16 µg/ml Résistance à la 5-Fluorocytosine 5-FC 5-FC perméase R Candida, Cryptococcus neoformans CMI>16 µg/ml résistance primaire résistance secondaire 5-FC Cytosine désaminase Essentiellement mutations gènes codent enzymes pénétration intracellulaire 5-FC 5-FU R 5-F-Uracile R R 5-FUTP 5-FdUMP Multiplicité de possibilités offertes à la cellules pour devenir résistante à la 5-FC ARNm Synthése protéique Synthése ADN Vérifier la sensibilité des souches !! Ne jamais utiliser en monothérapie !!

Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante 5-FC : données de pharmacocinétique Biodisponibilité par voie orale >80% Faible liaison aux protéines plasmatiques : 4% Taux sériques : 25 à 50 mg/l demi-vie d ’élimination : 3 - 6 heures élimination urinaire substance active : > 75% C° dans le LCR > 75% Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante 5-FC 5-FU par des désaminases d ’origine bactérienne !! Dosage plasmatique : taux sériques toxiques > 100 mg/l

Cible : Paroi fongique Echinocandines : lipopeptide semi-synthétique Inhibition non compétitive de la B(1,3)-D glucane synthase Enzyme absente chez certaines espèces fongiques Cryptococcus neoformans, Trichosporon Mucor, Rhizopus, Fusarium sp modification cytologique et ultrastucturale de la cellule fongique cellules fragilisées lyse cellulaire activité fongicide

Cancidas® MSD Hydrosoluble disponible IV Adulte :50 mg/j-70mg/j Spectre : Candida, Aspergillus, champignons dimorphiques Pneumocystis jiroveci (Kystes) Pas de résistance croisée avec les autres antifongiques Trois échinocandines Cancidas ® (caspofungin) Micafungin (FK463) Anidulafungin (VER 002)

Caspofungine : Activité in vitro remarquable sur les différentes espèces de Candida CMI : [ 0,004- 0,015 µg/ml] plus basses que celles de l’amphotéricine B et du fluconazole Activité fongicide Candida albicans Candida tropicalis Candida kefyr incluant espèces R fluconazole Candida glabrata Candida krusei SANS activité fongicide - Candida parapsilosis - Candida guillermondi - Candida lusitaniae Denning D., lancet 2003

Caspofungin et Formulations lipidiques de l ’amphtéricine B activité in vitro et in vivo sur les biofilms de Candida albicans Kuhn et al., AAC 2002; Schinabeck et al., AAC 2004

Antifongiques et Activités in vitro chez Candida spp. Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Candida tropicalis Candida krusei Candida lusitaniae AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS Fongicide Fongistatique azolés échinocandines Amb 5FC Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004 4 classes v

Spectre d’activité des antifongiques in vitro azolés Espèce AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes Champ. dimorphiques Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp. Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans et A. terreus Exception : A. ustus Activité fongicide Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005

Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp. Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans et A. terreus Exception : A. ustus Activité fongicide Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005

In vitro : Activité supérieure à l ’AmB CMI 90 Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 , Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001

In vitro : Activité supérieure à l ’AmB CM Fongicide Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001

Indications des Antifongiques en France Hyalohyphomycoses Zygomycoses Phaeohyphomycoses * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Mycoses à champignons filamenteux et transplantation Mucor sp. Rhizopus sp. Absdia sp. Zygomycoses Hyalohyphomycoses Fusarium sp. S. apiospermum Paecilomyces sp. Phaeohyphomycoses CH Noires Alternaria sp. Cladosporium sp. Aspergilloses Husain et al., Transplantation 2003

Filamenteux difficiles à traiter Difficiles à diagnostiquer et à identifier amphotéricine B dérivés triazolés posaconazole : activité prometteuse sur les zygomycoses +++ variable sur Fusarium spp. et les dématiés voriconazole pas d ’activité sur les zygomycètes +++ activité variable selon les espèces pour les autres champignons Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005

CMI des triazolés et de l ’amphotéricine B vis-à-vis de champignons filamenteux difficiles à traiter Hyalohypho- mycètes Phaeohypho- mycètes Espinel-Ingroff, JCM 2001

Champignons Filamenteux difficiles à traiter.. Triazolés AMB POS VRZ ITZ CAS Aspergillus terreus Fusarium spp. Scedo. apiospermum Scedo. prolificans Paecilomyces spp. Absidia spp. Mucor spp. Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005

A votre avis ? ? Aspergillus Fusarium Zygomycètes Penicillium Culture ? Aspergillus Fusarium Zygomycètes Penicillium Paecilomyces Biopsie

Conclusions Choix thérapeutique plus vaste comportant des molécules qui ont une bonne activité antifongique Mycoses dues à champignons peu pathogènes opportunistes Identification de l ’espèce reste au centre du choix thérapeutique …