TP1, Diversité génomique par Innovations génétiques Utilisation du logiciel Anagène

A l’aide du document suivant, résumer le rôle de l’alpha antitrypsine L’AT inhibe l’enzyme élastase, et permet ainsi le soutien des cellules notamment les cellules pulmonaires. 2. Décrire cette maladie en quelques phrases. L’emphysème pulmonaire est une maladie des poumons. La paroi des alvéoles pulmonaires est détruite par l’élastase, ce qui provoque un gonflement de ces alvéoles et leurs mauvais fonctionnement.

2. Polymorphisme du gène codant pour l’alpha antitrypsine A partir de ce document, indiquez si le gène codant pour AT est un gène polymorphe ? Méthode : Présenter le document Trier les informations nécessaires pour répondre à la question. Conclure en répondant à la question. Ce document présente un tableau montrant différentes caractéristiques de quelques allèles du gène AT. L’AT est codé par un gène polymorphe puisqu’il possède au moins deux allèles ayant une fréquence supérieure à 1%. Exemple : M’1 ayant une fréquence de 20 à 23 % et M1 ayant une fréquence de 44 à 49%.

2. Polymorphisme du gène codant pour l’alpha antitrypsine A partir de ce document, indiquez si le gène codant pour AT est un gène polymorphe ? Ce document présente un tableau montrant différentes caractéristiques de quelques allèles du gène AT. L’AT est codé par un gène polymorphe puisqu’il possède au moins deux allèles ayant une fréquence supérieure à 1%. Exemple : M’1 ayant une fréquence de 20 à 23 % et M1 ayant une fréquence de 44 à 49%. 2. Etablissez trois ensembles regroupant ces allèles : les allèles normaux, les allèles déficients et les allèles « NULL ». Justifiez votre choix. Allèles normaux : M’1, M1, M2, M3 100% d’AT dans le sang par rapport à la normale. Allèles déficient : S, Z Production d’AT dans le sang inférieure à la normale. Allèles Null : Null 1, Null 2 Pas d’AT dans le sang.

Séquence de la protéine 3. Identifier les différences entre les allèles de AT. Comment appelle-t-on les différences observées ? mutation 2. Remplir le tableau suivant (hors dernière colonne). Nom de l’allèle Séquence du gène Type de mutation Séquence de la protéine Nucléotides Codons Acides aminés M1 C 710 T GCG 237 GTG Substitution Ala 237 Val M2 G 374 A CGT 125 CAT Arg 125 His A 1200 C GAA 400 GAC Glu 400 Asp M3 A 1200 C S A 863 T GAA 288 GTA Glu 288 Val Z G 1096 A GAG 366 AAG Glu 366 Lys NULL 1 C 552 - TAC 184 TAG Délétion Tyr 184 - NULL 2 A 721 T AAG 241 TAG Lys 241 -

4. Conséquences de ces différents allèles sur les phénotypes 2. Montrer que les conséquences sur les phénotypes aux différentes échelles d’une mutation sont très variables. - La mutation C 710 T, c’est-à-dire le passage de l’allèle M’1 à l’allèle M1, n’a aucune conséquence sur le phénotype cellulaire et macroscopique. C’est une mutation neutre. (pas de conséquence) - La mutation C 552 - , c’est-à-dire le passage de l’allèle M’1 à l’allèle NULL 1, provoque un emphysème pulmonaire au niveau du phénotype macroscopique. C’est une mutation non-sens (formation d’un codon stop).

1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. 5. Relation génotype/phénotype et transmission à la descendance 1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. M1 M1 ii4 : (M1; M’1) (M1 / M’1) M’1 M’1 Null1 ii5 : 2. Raisonner à partir de ces données pour indiquer le génotype de i1 et i2. Vous préciserez les relations de dominance / récessivité. Génotype des parents (i) M1 Null1 M’1 Null1 Génotype des enfants (ii) ii4 : M1 M’1 ii5 : Null1

1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. 5. Relation génotype/phénotype et transmission à la descendance 1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. M1 M1 ii4 : (M1; M’1) (M1 / M’1) M’1 M’1 Null1 ii5 : 2. Raisonner à partir de ces données pour indiquer le génotype de i1 et i2. Vous préciserez les relations de dominance / récessivité. Génotype des parents (i) M1 Null1 M’1 Null1 Phénotype des parents [sain] [sain] Les parents étant hétérozygotes et de phénotype sain, M1 et M’1 sont donc des allèles dominants par rapport à Null1 qui est récessif.

1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. 5. Relation génotype/phénotype et transmission à la descendance 1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. M1 Null1 ii4 : ii5 : M’1 2. Raisonner à partir de ces données pour indiquer le génotype de i1 et i2. Vous préciserez les relations de dominance / récessivité. Génotype des parents (i) M1 Null1 M’1 Null1 Les parents étant hétérozygotes et de phénotype sain, M1 et M’1 sont donc des allèles dominants par rapport à Null1 qui est récessif. 3. On dit que ces allèles sont codominants au niveau biochimique, expliquer pourquoi. i1 : production de 130 mg/dl-1 Tous les allèles s’expriment, ils fabriquent AT ou une protéine plus courte non fonctionnelle dans le cas de Null1. i4 : production de 235 mg/dl-1

1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. 5. Relation génotype/phénotype et transmission à la descendance 1. Indiquez le génotype des individus ii4 et ii5. M1 Null1 ii4 : ii5 : M’1 2. Raisonner à partir de ces données pour indiquer le génotype de i1 et i2. Vous préciserez les relations de dominance / récessivité. Génotype des parents (i) M1 Null1 M’1 Null1 3. On dit que ces allèles sont codominants au niveau biochimique, expliquer pourquoi. i1 : production de 130 mg/dl-1 Tous les allèles s’expriment, ils fabriquent AT ou une protéine plus courte dans le cas de Null1. i4 : production de 235 mg/dl-1 4. A partir des génotypes de iii2 et iii3, montrez le rôle de l’environnement dans l’expression du phénotype. M1 Null1 Génotype : iii2 : M1 Null1 iii3 : Phénotype : [sain] [malade] Environnement : Non fumeur Fumeur

Arbre reconstituant la filiation du gène codant pour AT 6. Histoire évolutive du gène AT Arbre reconstituant la filiation du gène codant pour AT M’1 Z Null1 M1 Null2 S M2 M3 G374 A A863 T A721 T G1096 A C552 X A1200 C C710 T

Toutes ces substitutions ont ici modifié la protéine AT produite, mais avec des conséquences diverses sur le phénotype moléculaire : La formation de M1, M2 et M3 n’a aucune conséquence sur l’activité de l’alpha-antitrypsine ni sur sa concentration plasmatique. Mutations neutres La formation de S ne modifie pas l’activité de la protéine mais sa concentration plasmatique est plus faible. (Protéine instable ?). Mutation faux-sens La formation de Z réduit l’activité de la protéine et sa concentration plasmatique. (modification de la forme du site fonctionnel et sécrétion faible). Mutation faux-sens La formation de Null 1 et 2 provoque l’apparition d’un codon stop. Mutation non-sens La protéine est beaucoup plus courte et il n’y a donc pas d’alpha-antitrypsine dans le sang.