Modèles ioniques d’AVC Marie-Aimée Dronne E. Grenier

Modèles ioniques d’AVC

Modèles ioniques d’AVC Caractéristiques histologiques et cellulaires retenues dans le modèle afin de différencier les espèces (homme/rongeur) et les régions cérébrales (SG/SB dans le cas de l’homme).

Modèles ioniques d’AVC

Modèles ioniques d’AVC

Modèles ioniques d’AVC Représentation des mécanismes précoces de l’AVCi (en bleu)

Modèles ioniques d’AVC Représentation des deux niveaux de modélisation pris en compte dans le modèle

Mise en équations

Approche de modélisation propriétés fondamentales Equilibre osmotique [Anions]i : concentration en anions intracellulaires imperméants Exemples : HCO3- PO32- Dans le cas d’un système fermé de volume constant : un seul type d’anions de valence -1 ou -1,12

Approche de modélisation propriétés fondamentales Equations d’excès de charge Equations d’électroneutralité d’où et

Approche de modélisation système d’EDO Equations différentielles ordinaires non linéaires Système d’EDO

Approche de modélisation conventions Flux ionique : Jion Jion > 0 lors de la sortie d’un ion Jion < 0 lors de l’entrée d’un ion dans la cellule Courant ionique : Iion Iion > 0 lors de la sortie d’un cation Iion < 0 lors de l’entrée d’un cation Iion < 0 lors de la sortie d’un anion Iion > 0 lors de l’entrée d’un anion

Approche de modélisation potentiel de membrane 1ère méthode : utilisation de l’équation d’excès de charges C : capacité (en F) et Vm = Vmi-Vme 2ème méthode : utilisation de l’expression GHK méthode de Goldman-Hodgkin-Katz hypothèse : linéarité de l’expression des courants

Approche de modélisation concentrations ioniques Concentrations intracellulaires en K+ F : constante de Faraday (en C.mol-1)  idem pour les autres concentrations intracellulaires Simplification en l’absence de variation de volume avec

Approche de modélisation concentrations ioniques Concentrations extracellulaires en K+ F : constante de Faraday (en C.mol-1)  idem pour les autres concentrations extracellulaires Simplification en l’absence de variation de volume avec

Approche de modélisation volume cellulaire 1er cas : variation du volume négligée modélisation de phénomènes rapides et courts (ms)  potentiels d’action 2ème cas : variation du volume prise en compte modélisation de phénomènes plus lents (min, h)  ondes de dépolarisation, œdème cytotoxique calcul de f (proportion de volume intracellulaire) à partir de l’équation d’équilibre osmotique dans un système fermé de volume constant : S0 : somme des concentrations extracellulaires physiologiques

Approche de modélisation courants ioniques Canal ionique voltage-dépendant équation de Hodgkin-Huxley avec gion : conductance du canal (en S) m : probabilité d'ouverture de la "porte d'activation" du canal h : probabilité d'ouverture de la "porte d'inactivation" du canal

Approche de modélisation courants ioniques Exemple : courant IKDR (Shapiro, 2001) 1) porte d’activation fermée et porte d’inactivation ouverte 2) ouverture de la porte d’activation 3) fermeture de la porte d’inactivation

Approche de modélisation courants ioniques Canal ionique voltage-dépendant équation GHK (théorie du champ constant) Pion : perméabilité de la membrane plasmique pour cet ion Remarque : l’équation HH est obtenue par linéarisation de l’équation GHK (DL d’ordre 1)

Approche de modélisation courants ioniques Echangeur, transporteur Courants exprimés en fonction de Vm et des gradients de concentrations  inversion de ces courants lors de la modification des gradients de concentrations (en situation d’ischémie) Exemple : courant au niveau de l’antiport Na+/Ca2+ (Di Francesco and Noble, 1985 ; Shapiro, 2001)

Approche de modélisation courants ioniques Courant au niveau de l’antiport Na+/Ca2+ ENaCa : potentiel d’inversion  inversion du courant quand Vm > ENaCa Approximation par DL d’ordre 1 :

Approche de modélisation courants ioniques Pompe (= ATPase) Courants exprimés en fonction de Vm, des concentrations des ions considérés et dépendant de la production d’ATP  diminution de ces courants de façon proportionnelle à la diminution de production d’ATP Exemple : courant au niveau de la pompe Na+/K+ (Lemieux et al., 1992 ; Shapiro, 2001)

Approche de modélisation courants ioniques Canal associé à un récepteur Exemple 1 : courant au niveau du canal du récepteur AMPA (Destexhe et al., 1998 ; Shapiro, 2001) AA(t) : fonction du ligand (glutamate)  Courants GHK prenant en compte la concentration en ligand

Approche de modélisation courants ioniques Canal associé à un récepteur Exemple 2 : courant au niveau du canal du récepteur NMDA (Destexhe et al., 1998 ; Shapiro, 2001) A(t) : fonction du ligand (glutamate) A(t) : fonction du bloqueur (Mg2+)  Courants GHK prenant en compte la concentration en ligand et la concentration en bloqueur

Résultats

Résultats: robustesse Etude de la robustesse des résultats lors de la simulation d’une heure d’ischémie sévère avec 180 jeux de conductances différents ayant passé les trois tests (équilibre, stabilité et dépolarisation). Distribution de quatre variables du modèle : (a) concentration potassique extracellulaire, (b) concentration potassique neuronale, (c) potentiel membranaire neuronal, (d) rADCw. Ces graphiques indiquent la proportion de jeux de conductances en fonction des valeurs de la variable considérée.

Résultats: exemples d’ADCw Résultats obtenus pour un jeu de conductances respectant les règles d’équilibre, de stabilité et de dépolarisation. Evolution des valeurs de rADCw en fonction du temps (en min) lorsque la proportion de production résiduelle d’ATP est de 0,6 dans différentes situations : (a) sans bloqueur, (b) avec un bloqueur des canaux potassiques voltage-dépendants de type KDR introduit 20 minutes après le début de l’occlusion artérielle, (c) avec un bloqueur des canaux sodiques voltage-dépendants de type NaP introduit 20 minutes après le début de l’occlusion artérielle.

Résultats: un cas test Représentation de la région cérébrale et localisation des vaisseaux sains (V2, V3, V4 et V4) et du vaisseau obstrué lors de la simulation d’un AVCi.

Résultats: un cas test Représentation du débit sanguin moyen dans la région cérébrale dix minutes après le début de l’occlusion artérielle. Prise en compte de quatre sous-unités (C1, C2, C3 et C4) afin d’étudier les différentes zones ischémiques.

Résultats: un cas test Représentation du débit sanguin moyen dans la région cérébrale dix minutes après le début de l’occlusion artérielle. Prise en compte de quatre sous-unités (C1, C2, C3 et C4) afin d’étudier les différentes zones ischémiques.

Résultats: un cas test : zone sans ischémie C1 Evolution des concentrations extracellulaires en K+, Ca2+, Na+, Cl- et glu- (en mM) en fonction du temps (en min) pour la sous-unité C1 de la matrice.

Résultats: un cas test : zone d’ischémie faible C2 Evolution des concentrations extracellulaires en K+, Ca2+, Na+, Cl- et glu- (en mM) en fonction du temps (en min) pour la sous-unité C1 de la matrice.

Résultats: un cas test : zone d’ischémie modérée C3 Evolution des concentrations extracellulaires en K+, Ca2+, Na+, Cl- et glu- (en mM) en fonction du temps (en min) pour la sous-unité C1 de la matrice.

Résultats: un cas test : zone d’ischémie modérée C3

Résultats: un cas test : zone d’ischémie forte C4 Evolution des concentrations extracellulaires en K+, Ca2+, Na+, Cl- et glu- (en mM) en fonction du temps (en min) pour la sous-unité C1 de la matrice.

Résultats: un cas test : zone d’ischémie forte C4 Evolution des concentrations neuronales en K+, Ca2+, Na+ et glu- (en mM) en fonction du temps (en min).

Résultats: un cas test : zone d’ischémie forte C4

Résultats: un cas test Représentation de l’extension des dommages ischémiques dans la région cérébrale lors d’un AVCi à différents temps : (a) t = 250 s, (b) t = 340 s, (c) t = 350 s et (d) t = 1200 s. La zone saine est représentée en rouge, la zone de pénombre en vert et la zone infarcie en bleu.

Résultats: un cas test : les courants Evolution des principaux courants potassiques neuronaux en fonction du temps (en min) : (a) zone infarcie, (b) zone de pénombre.

Utilisation du modèle pour l’innovation thérapeutique

Utilisation du modèle: différence Rat / Homme Représentation des valeurs de rADCw obtenues au bout d’une heure d’ischémie en fonction de la production résiduelle d’ATP (en %) dans la SG de l’homme (en rouge) et dans la SG du rongeur (en bleu).

Utilisation du modèle: différence SG/SB Représentation des valeurs de rADCw obtenues au bout d’une heure d’ischémie en fonction de la production résiduelle d’ATP (en %) dans la SG de l’homme (en rouge) et dans la SB de l’homme (en vert).

Utilisation du modèle: simulation de la thrombolyses Représentation de l’extension des dommages ischémiques dans la région cérébrale lors d’un AVCi avec introduction d’un agent thrombolytique 20 minutes après le début de l’occlusion artérielle (a) t = 340 s, (b) t = 345 s, (c) t = 1100 s et (d) t = 1600 s. La zone saine est représentée en rouge, la zone de pénombre en vert et la zone infarcie en bleu. Jusqu’à 1100 s, la zone infarcie s’étend au détriment de la zone de pénombre puis, suite à la reperfusion, la zone de pénombre évolue vers la récupération.

Utilisation du modèle: simulation d’un bloqueur du canal NaP Bénéfice apporté par l’introduction d’un bloqueur du canal NaP lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur.

Utilisation du modèle: simulation d’un bloqueur du canal NaP Bénéfice apporté par l’introduction d’un bloqueur du canal NaP lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Utilisation du modèle: simulation d’un bloqueur du canal CaHVA Bénéfice apporté par l’introduction d’un bloqueur du canal CaHVA lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur.

Utilisation du modèle: simulation d’un bloqueur du canal CaHVA Bénéfice apporté par l’introduction d’un bloqueur du canal CaHVA lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Utilisation du modèle: simulation d’un antagoniste NMDA Bénéfice apporté par l’introduction d’un antagoniste du récepteur NMDA lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur.

Utilisation du modèle: simulation d’un antagoniste NMDA Bénéfice apporté par l’introduction d’un antagoniste du récepteur NMDA lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Utilisation du modèle: simulation d’un antagoniste AMPA Bénéfice apporté par l’introduction d’un antagoniste du récepteur AMPA lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur.

Utilisation du modèle: simulation d’un antagoniste AMPA Bénéfice apporté par l’introduction d’un antagoniste du récepteur AMPA lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Utilisation du modèle: simulation d’un inhibiteur de Na+/Ca2+ Bénéfice apporté par l’introduction d’un inhibiteur de l’antiport Na+/Ca2+ lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur.

Utilisation du modèle: simulation d’un inhibiteur de Na+/Ca2+ Bénéfice apporté par l’introduction d’un inhibiteur de l’antiport Na+/Ca2+ lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Utilisation du modèle: simulation d’un inhibiteur de Na+/Ca2+ Bénéfice apporté par l’introduction d’un inhibiteur de l’échangeur Na+/K+/Cl- lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur.

Utilisation du modèle: simulation d’un inhibiteur de Na+/Ca2+ Bénéfice apporté par l’introduction d’un inhibiteur de l’échangeur Na+/K+/Cl- lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Utilisation du modèle: inhibiteur du transporteur de Glu Bénéfice apporté par l’introduction d’un inhibiteur du transporteur du glutamate lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SG du rongeur

Utilisation du modèle: inhibiteur du transporteur de Glu Bénéfice apporté par l’introduction d’un inhibiteur du transporteur du glutamate lors d’un AVCi en fonction de la proportion de production résiduelle d’ATP (traduisant la sévérité de l’atteinte ischémique) dans la SG de l’homme et dans la SB de l’homme.

Résumé des effets bloqueur Effet KDR channel blocker - BK channel blocker = Kir channel blocker NaP channel blocker + CaHVA channel blocker Na/Ca exchanger Glutamate transport +/- Na/K/Cl transport NMDA receptor  Résultats cohérents avec les résultats expérimentaux

Pistes pour l’innovation thérapeutique Agents qui pourraient réduirent les dommages ischémiques dans la substance grise: bloqueurs de l’inversion des échangeurs Na/Ca bloqueurs de l’inversion du transport du glutamate bloqueur du transporteur Na/K/Cl  Certains de ces agents sont en cours de test...

Utilisation du modèle sur des cas cliniques