Historique des céphalosporines … CIG →cefalotine(Keflin®) → 1968 → cefazoline (Kefzol®) → 1976 ■ CIIG → cefamandole (Kefandol®) → 1978 →cefoxitine (Mefoxin®) → 1978 →cefotaxime (Claforan®) → 1980 →ceftriaxone (Rocephine®) → 1984 → ceftazidime (Fortum®) → 1986 → cefepime (Axepim®) → 1994 → cefpirome (Cefrom®) → 1994

Spectre Négatif des CIIIG Enterocoques Listeria SDMR/SBMR Cl.difficile Bacteroides fragilis Corynebacteries JK/D2… Bacteries IC BLSE

Données cinétiques 2g IV CTX/CRO Cefta cefepime cefpirome Cmax mg/l 250/270 200 180 170 Crésid mg/l 2/16 7 5 12h: 2 Demi-vie 1/8 2 Vd (l) 15/15 17 15 16 Elim urin 70/60 90 Elim bil 10/40 < 1 faible Ratio tissu/plasma < 1

CMIs 90 CGP CTX/CRO CEFTA CEFEPIME CEFROM IMIPENEM Strepto B hemoly (A) 0,06 0,25 0,12 0,03 Strepto viridans (sanguis, mitis, milleri) 2 16 4 1 Sp peni-S 0,5 Sp peni-R SDMS 2-4 8-16 4-8 1-2 SDMR > 128 32-64 CIIIG S < 4 mg/l et R > 32 mg/l Imipeneme S< 4 mg/l et R > 8 mg/l

CMIs 90 BGN CTX/CRO CEFTA CEFEPIME CEFROM IMIPENEM Enterobact Gr1 0,12 0,25-0,5 1-2 Enterobact Gr 3 1-2, 16/32 2-4, 32 0,12-1 Kp BLSE 8-16 32-64 8 P. aeruginosa > 32 4 4-8 2 Acinetobact 4-16 16-32 32 CIIIG S < 4 mg/l et R > 32 mg/l Imipeneme S< 4 mg/l et R > 8 mg/l

CII et CIIIG orales … in vitro # in vivo 20 à 30% du marché de ville … Prodrogues = esters absorbables avec libération flux porte par action des estérases de la muqueuse intestinale Nouveaux radicaux sur le noyau cephem = ↑ absorption digestive Pharmacocinétique ….médiocre: biodisponibilité < CIG absorption linéaire et saturable → C ser et tissu ….basses +++ demi-vie courte 1 à 3h faible Vd (0,2 à 0,4 l/kg) Differences des valeurs critiques CIIG IV et CIIIG po: IV: < 4 et > 32 mg/l po: < 1 / 2 et > 2 / 4 mg/l Activité bactérienne « gommée » par cinétique ….  Cefuroxime axetil (Zinnat®); Cefixime (Oroken®); cefpodoxime proxetil (Orelox®) ► Hi et M catarrhalis blact+/- ; E. coli b-lact +/- (sauf Zinnat®)

CIIG et CIIIG orales/pneumocoques Amox AAC Zinnat Oroken Orelox Pneumo péni S 0,03 0,25 0,06 Pneumo péni I/R 2 8… 32… 4…

DÉFINITION DES TROIS PRINCIPAUX PARAMÈTRES PHARMACODYNAMIQUES QI = Cmax / CMI AUIC = AUC24 / CMI T>CMI=T avec concentrations > CMI Concentration (mg/l) Cmax QI = Cmax / CMI AUIC = AUC24h / CMI CMI Temps avec concentrations > CMI Cmin Temps (h)

FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS Inhibition multiplication/pas de mutation Multiplication et mutations possibles Inefficacité anti-bactérienne

Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps C résiduelle  4 à 8 X CMI (=50% interstitielle)

PK/PD en action….. _____________________________________ ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames : 8 µg/ml

AAC oct 1999

Comment obtenir cet objectif ? Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Fractionnement important des doses =/6h Fractionnement moins important au prix d’une augmentation posologique Antibiotique à demi-vie longue

INTERET DE LA DOSE DE CHARGE mg/l Atteindre plus rapidement le Css Réduire le délai pour C>CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire h Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g + perfusion

Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime avec dosages ? Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés Dans toute situation avec adaptation de la dose journalière : intérêt pharmaco-économique+++

CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE Pour la plupart des patients 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue Css = 25 (18) mg/L Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 (18) mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

CEFEPIME/CEFPIROME Augmentation de la perméabilité membranaire = pénétration plus rapide à travers la paroi bactérienne Plus grande stabilité aux bêta-lactamases dont Case Diminution de l’induction de résistance in vitro (32 passages vs 4) Pas sensible à l’effet inoculum

Quelles indications des CIIIG? CEFTAXIME/CEFTRIAXONE Enterobactéries des infections communautaires → Gr1: E. coli; P.mirabilis; Salmonellla, Shigella → Streptocoques, pnreumocoques → SDMR/SBMR/Enterocoques/Pyo/BLSE/Acinetobacter = 0 Inconstamment active sur enterobacteries « noso » productrices de Case → Gr3: Enterobacter; Serratia; Citrobacter; Providencia; Morganella

Meningites à Sp… (Conf Consensus 2008) BINAX Pneumo si direct -: Se 95/100; Sp 100% !!!! PCR pneumo si direct et Binax – Urgence absolue: ttr <3h ABpie AVANT PL et apres 1 Hc si: P.fulminans/prise en charge à l’hôpital pas réalisable avant 90 mn/ CI à la PL (hemostase, Acoagul, risque d’engagement, inst hemodynamique) Tr sur direct CG+: CTX: 50 en dose de charge 1h puis 300 en 4 perf ou en continu ou CRO: 100 mg/kg en 1 ou 2 perf AVEC dexamethasone 10 mg/6h-4j des LCR trouble 10 mn avant l’AB Si Sp < 0,1 mg/l:AMX: 200 en 4 à 6 perf ou IVSE 10j Si Sp > 0,1 mg/l AMX: CTX/CRO idem si CMI < 0,5 mg/l si CMI CIIIG > 0,5: CIIG + Vanco 15/60 ou Rifampicine 10x2

Quelles indications des CIIIG? CEFTAZIDIME Infections nosocomiales à à BGN avec forte suspicion de Pyo +++  CEFEPIME Infections nosocomiales « à risque » Enterobacteries Gr 3 = productrices de Case → Prévenir ou traiter les infections à des souches déréprimées et hyperproductrices de Case → Activité inconstante sur les hyperproductrices de Case = Antibiogramme +++

Bêta-lactamine: Monothérapie ou Association? Elargir le spectre +++: incertitude diagnostique microbio, inf polymicrobienne, résistance bactérienne, gravité, coexistence de plusieurs foyers infectieux, foyer d’accès difficile, terrain « fragile » … Renforcer la bactéricidie/augmenter la vitesse de bactéricidie++: BL + A et Enterocoque = synergie; OXA/V + G sur SDMS/R = négativation plus rapide des Hc; diminuer les inocula lourds, corps étranger, gravité Prévention de l’émergence de mutants R ++: proportion de mutants R variable selon l’inoculum, l’espèce et l’antibiotique/proportion plus faible de mutants R à 2 AB: 10-7 x 10-7 = 10-14 entérobactéries du Gr 3, Pyo, acinéto, SARM/RIF, FQ, ac fucidique, imipénème Activité NON AB ?? de certains antibiotiques….; réduction de durée de traitement ???? Limiter la part des ABpies probabilistes inadéquates +++ Aminoside > FQ (épidémio R, suivi Th, coût, tolérance ?...)

Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; 47: 2756-64) 115 bactériémies à P.aeruginosa (21% pulm /19% urin/50% inconnu) 40% neutropénique/CS, résistance > 1AB anti-pyo: 35% Traitement initial et définitif, mono ou association, adéquate ou inadéquate et risque de décès précoce (avant ABam J5) et tardif (après ABam à J30) 40% de décès J30 post-bactériémie ….

Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; 47: 2756-64) Risque de décès précoce: Monotherapie ou association probabiliste initiale adéquate …idem … sévère sepsis et choc septique (HR > 30) Risque de décès tardif: Monotherapie probabiliste initiale adéquate < Association probabiliste initiale adéquate (HR: 3,7)  pas de supériorité de l’association définitive adéquate vs la monothérapie définitive adéquate, mais supériorité vs ABpie définitive inadéquate (HR: 2,6) Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (3/5 jours…)

Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; 47: 2756-64) Risque de décès précoce: Monotherapie probabiliste initiale adéquate ou ABpie probaliste inadéquate = Association probabiliste initiale adéquate ….> 65ans  protecteur … sévère sepsis et choc septique (HR > 30) Risque de décès tardif: Monotherapie probabiliste initiale adéquate (HR: 3,7) ou ABpie probabiliste inadéquate (HR: 5) vs Association probabiliste initiale adéquate ; pas de supériorité de l’association définitive adéquate vs la monothérapie définitive adéquate, mais supériorité vsABpie définitive inadéquate (HR: 2,6), hospitalisation ICU chir (HR: 3,2), bactériémie urinaire ou Vx protectrice Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (5 jours…)