Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles

Pharmacocinétique Concentration au site d’infection Concentration sérique variant dans le temps Posologie Concentration dans les autres tissus

Pharmacodynamie Concentration au site d’infection Effets thérapeutiques Concentration sérique variant dans le temps Posologie Concentration dans les autres tissus Effets toxiques

Pharmacodynamie Bactériostase/Bactéricidie Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie ( = pas d’échec, de résistance, de toxicité, de surcoût) Patient Immunité Génétique Pharmacocinétique Toxicité Site infecté Résistance [C] Antibiotique Bactérie Pharmacodynamie Bactériostase/Bactéricidie

Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB ________________________________________ Pharmacocinétique Ce que l’hôte fait avec le médicament…. Absorption Cmax Métabolisme ASCourbe Élimination demi-vie Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme…. Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie Effets post-exposition PAE… Sélection / induction résistance Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Antibiotiques concentration ou temps dépendants Concentration (16 à 50/100 x CMI) Temps-dépendance (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique pic/CMI AUC/CMI T>CMI Intérêt « potentiel » des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++

Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd Pic 10 Pic / CMI Concentration Aire sous courbe 5 CMI Temps > CMI Vallée 4 8 12 16 20 24 Heures

La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458) S I R 300 Staph aureus (458) Oxa S Staph aureus (97) Oxa R staph aureus (50) 250 Même dose ?? 200 Et quelle dose Pour ceux ci ?? Frequency (n) 150 100 50 16 128 8 32 64 256 512 0,001 0,015 0,12 1 2 4 0,06 0,25 0,5 0,03 0,002 0,004 0,008 MIC (µg/ml)

PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,…. VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++ Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée

Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation Plus que le risque toxique Efficacité optimale Réduction du risque d’émergence de mutants résistants Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques : Cmax/CMI : pic AUC/CMI, T>CMI : résiduelle Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++ Intérêt économique et collectif

Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration au PIC +++ Cfu/ml Rapide et intense V augmente avec C Prévention repousse EPA variable A >>> FQ 5 Temps (h)

Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++ Cfu/ml Lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil EPA faible Temps (h)

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent 2 3 4 5 6 7 8 9 Tobramycin Ciprofloxacin 2 4 6 2 4 6 Ticarcillin Log10 cfu/mL Contrôle 1/4 CMI 1 CMI 4 CMI 16 CMI 64 CMI 2 4 6 8 Time (h) Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps C résiduelle  4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)

PK/PD en action….. _____________________________________ ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames : 8 µg/ml

Comment obtenir cet objectif ? Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Fractionnement important des doses =/4h Perfusion prolongée Antibiotique à demi-vie longue = cetriaxone

Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime ? Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia, Citrobacter). Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

INTERET DE LA DOSE DE CHARGE mg/l Atteindre plus rapidement le Css Réduire le délai pour C>CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire h Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g + perfusion

CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P. aeruginosa Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam dans les infections à P. aeruginosa Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P. aeruginosa Deux périodes d’étude: 2000-2002: 3.375 iv pdt 30 min toutes les 4 à 6 h 2002-2004: 3.375 g iv pdt 4h toutes les 8 h Analyse en fonction du score APACHE-II score de 2 paramètres: Mortalité Durée d’hospitalisation après le diagnostic microbiologique Lodise et al., CID 2007

Mortalité à 14 jours (%) P=0.04 P=0.5 Lodise et al., CID 2007

Durée de séjour (jours) P=0.02 P=0.5 Lodise et al., CID 2007

Bactéricidie in vitro de la vancomycine Stevens, CID, 2006

Pharmacodynamie de la vancomycine vs S. aureus chez l’animal Rybak, CID 2006

Paramètre prédictif de l’activité de la vancomycine chez l’homme Infections à S. aureus incluant bactériémie et endocardite Pas de paramètre PK/PD identifié Pas de relation entre range de concentrations et succès Rybak et al., ICAAC 1997; Drew et al., ICAAC 2004 Pneumonie à S. aureus meti R 102 pts; pas de relation entre ASC ou résiduelle et survie Jeffres et al, Chest, 2006 108 pts; relation ASC/CMI > 400 et succès clinique Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004 35 pts; relation ASC/CMI > 345 et succès clinique (76 vs 22%) Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000 NB: 1 gr vanco iv : ASC # 200; donc ASC/CMI # 400 pour 1g x 2 et pour CMI=1

Relation CMI à la vancomycine – échec clinique chez 87 patients ayant une infection à S. aureus résistant à la méticilline Adapté de Moise-Broder et al, CID 2004

Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI 95 patients avec infection à SDMR Age moyen 72.5 ans; polypathologies 51 (54%) avec CMI = 2 µg/ml Objectif thérapeutique prédéfini: concentration résiduelle libre de vancomycine > 4 X CMI Etude respective de l’impact de la CMI et des concentrations thérapeutique sur l’évolution clinique Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI % 85% P=0.02 62% Succès clinique Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI Analyse multivariée: 2 facteurs associés à évolution clinique défavorable: APACHE II score élevé CMI = 2 µg/ml (CA-SFM 2006: cc = 4 µg:ml) …. Pas la concentration résiduelle de vancomycine ... Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

Administration de la vancomycine continue ou discontinue Randomisation de 160 patients de réanimation avec administration de vancomycine 119 patients avec SMR évaluables Vancomycine administrée : Perfusion continue : 15 mg/kg en bolus de 1 h puis 30 mg/kg/j objectif : plateau 20-25 µg/ml Administration intermittente : 15 mg/kg en 1 h toutes les 12 heures objectif : résiduelle 10-15 µg/ml Wysocki et al., AAC, 2001

Efficacité comparable (intermittente vs continue) Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (1) Efficacité comparable (intermittente vs continue) Eradication à J5 : 48 % vs 54 % Echecs à J10 : 26 % vs 21 % Echecs fin de traitement : 19 % vs 21 % Décès liés à l ’infection : 12 % vs 10 % Wysocki et al., AAC, 2001

Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (2) Toxicité comparable Obtention plus rapide de l’objectif avec la perfusion continue (36 h vs 51 h, p = 0.03) Variabilité inter-patients plus faible avec la perfusion continue Monitorage plus facile et moins coûteux Wysocki et al., AAC, 2001

Pharmacodynamie de la vancomycine: quelle résiduelle ? Activité surtout ASC-dépendante in vivo, évaluée par la résiduelle Concentrations résiduelles nécessaires: Supérieures à la CMI (x 2-4) CMI90: 1µg/ml (SENTRY, Jones CID 2006) Fixation protéique: # 50% Vm Diffusion extra-vasculaire # 50% Recommandation ATS: > 15 µg/ml en résiduelle, sans preuve …. Stevens, CID 2006; Kollef, CID 2007

Bactéricidie concentration dépendante : Netilmicine Bactéricidie concentration dépendante : exemple avec les aminoglycosides 9 Contrôle 1/4 x CMI 8 1/2 x CMI 7 6 Log10 unités formant colonies/mL 5 4 1 x CMI 2 x CMI 3 4 x CMI 2 8 x CMI 1 2 3 4 Heures

Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides Cmax/CMI : efficacité, prévention des résistances Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale Cmax/CMI >10 AUIC>100 Optimisation du schéma posologique : Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite) R. Garraffo Nov 1999

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Administration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative + risque élevé de sélection de mutants résistants Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo : 78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L) = 25/30 mg/kg Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L) = 6/8 mg/kg Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière

Place des nouvelles molécules Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae CMI 50/90 Dose mg Cmax mg/L Cmax/CMI AUC mg-h/L AUC/CMI T 1/2 Ciprofloxacine 1/l 750 3 40 6 Lévofloxacine 500 5,2 48 7,4 Moxifloxacine 0,12/0,25 400 3,2 27/13 35 292/146 9,6 Gemifloxacine 0,03/0,06 320 1,5 50/25 8,4 280/140 8 S≤1 R>2 Pic/CMI ≥12 AUC/CMI>25-250 R AUC/CMI > 100

Fluoroquinolones : ajuster la dose pour un CMI donnée….. Dosage journalier ASC CMI pour ASC24h/CMI=125 __________________________________________ 400 17 0.125 800 34 0.25 1200 51 0.5 *sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg

ASC24h/MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ « CMI crit ». PK/PD (mg/L) NCCLS FQ Dose ASC/CMI pic/CMI Bkpt (mg/24h) (24h) (mg/L) _________________________________________________ norfloxacine 800 0.1 0.2 4 ciprofloxacine 500 0.1 0.2 1 ofloxacine 400 0.2-0.4 0.3-0.4 2 lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.5 2 moxifloxacine 400 0.4 0.4 2 * US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN® , CIPRO® , FLOXINO® , LEVAQUIN® , TEQUIN® and AVELOX®

Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123 Etude clinique portant sur 38 patients / P. aeruginosa. Il est remarquable de noter que les aminosides comme cipro nécessitent un QI de 10 minimum. L’atteinte de la valeur cible est fortement associée à l’issue thérapeutique. Les deux paramètres permettant de l’atteindre sont : - Cmax (dépend de la dose, de la vitesse d’administration et de la diffusion) - CMI . Zelenitzky et al, JAC 2003

et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa (> 1800 mg) CA-SFM: cc : 1 µg/ml Zelenistsky et al., AAC 2005

Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions Concentration et dose-dépendance Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo: Pic/CMI > 12 ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité d’atteindre la cible.

PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE Choix Posologique Modalités d'administration Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité Prélèvements +++ Variable dans un même inoculum Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique Dose faible Trop long Trop large Réévaluation J3 Susceptibilité génétique Ecologie bactérienne Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5) VD des aminosides en réanimation chirurgicale Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de VD observées 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 10 20 30 40 50 60 70 80 90 650 Nombre de déterminations Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg n = 181 patients, 369 déterminations • 66 genta. • 95 tobra. • 20 amika. Volume de distribution (ml/kg) DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330

Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité 0,7 VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001) . . 0,6 . . 0,5 . . . . . . . 0,4 . . . Vd (l/kg) . . . 0,3 . . . . . 0,2 . [IGS2 vs ODIN] 0,1 4 8 12 16 20 24 Score APACHE II MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) - Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale n = 11 patients, dont 6 polytraumatisés fonctions hépatique et rénale normales Pipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique) Corrélation • Clcr / Urée urinaire • Age • Albuminémie / Prot. totales • Bilirubine / ASAT SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (7) - Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale VD t1/2 m = 0.37 l/kg vol.sain = 0.20 à 0.25 l/kg 2 6 1 3 7 8 Demi-vie (h) m = 1.5 h [0.25 - 7.24] (f. rénale normale) vol. sain : m = 1.0 h 4 Nombre de patients 2 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 1.20 1.30 Vol. de distribution (l/kg) % de la variance % de la variance • 35 % expliqué par albuminémie • 40 % expliqué par Clcréat si < 35 g/l alors VD = 0.52 l/kg • 30 % expliqué par âge si > 35 g/l alors VD = 0.21 l/kg • 16 % expliqué par VD Cl rénale (40 %), non rénale (60 %) corrélées à bilirubine : (= 1ers signes, de défaill. multi viscérale ?) SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18: 37-41

Expérience de l ’hématologie (Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes) Ceftazidime - 2 g toutes les 8 h + aminoside Objectif : Cmin = 5 x [C]crit = 5 x 4 = 20 mg/l Résultat : Cmin = 0.5 - 39 mg/l (n = 23) - 24 % sont  20 mg/l - 0 % sont  40 mg/l NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27 : 102-107

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose) Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes aprés la 1er dose d’aminoside Conséquence : CMI augmente Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA Réversible après 24h Implique principalement Pyocyanique et E coli explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour contrebalancer l'effet

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet inoculum Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en phase stationnaire Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème Justifie les 2 à 5 j d’AG(non sensible à l’effet inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet post-antibiotique Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation) betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyo flagyl Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB pH acide, neutropénie, inoculum lourd diminue l’EPA

Pharmacodynamie de la vancomycine Bactéricidie lente temps dépendante : Objectif Pk/Pd: C Résiduelle = 25/30 mg/l; AUIC > 250 Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j Perfusion continue :pour atteindre concentrations de 25 à 35 mg/l (sérum) 4 à 7 mg/l (LCR) Durée pour Css 3 à 5 j Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h (Brinquin et col) CMI

Fluoroquinolones en clinique Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia Fluoroquinolones en clinique 100 24h-AUC MIC 80 <125 Démonstration du rôle du rapport ASC24h/CMI 60 % of patients with positive culture 40 125-250 20 >250 5 10 15 Forrest et al., AAC, 1993 days