Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1, 1–11

Cœur et FQ Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine Moxifloxacine Levofloxacine Ciprofloxacine norfloxacine

Cœur et FQ Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine - Moxifloxacine ++ Levofloxacine + Ciprofloxacine + norfloxacine +

Le risque de rupture tendineuse sous FQ est (vrai ou faux ?) : Plus élevé chez les sujets les plus agés Non influencé par la prise de corticoïdes Plus élevé sous ofloxacine que sous ciprofloxacine

Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003 Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003 Etude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoins Résultats : OR rupture tendineuse Exposition aux FQ : 4,3 > 60 ans sans corticoïdes : 5,3 > 60 ans + corticoïdes : 17,5 60-79 ans : 6,4 >80 ans : 20,4 >60 ans : Ofloxacine 28,4 Norfloxacine 14,2 Ciprofloxacine 3,6

Toxicité des fluoroquinolones … Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca) Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin] Interactions: inhibition Cyt P 450 Toxicité SNC (recepteur GABA) Gastrointestinale Cartilage Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA) Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine, Moxifloxacine] Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]

Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes sur (VRAI ou FAUX) : les streptocoques les entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydiae pneumoniae

In vitro activity of quinolones MIC50 (µg/mL) NAL CIP MXF E. coli 4 0.01 0.06 P. aeruginosa >64 0.25 B. fragilis 2 S. aureus 32 0.5 0.03 S. pneumoniae 1 0.125 B. anthracis -

FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS Inhibition multiplication/pas de mutation Multiplication et mutations possibles T>CMI Inefficacité anti-bactérienne

Pharmacodynamie des fluoroquinolones in vitro Log10 CFU/mL 9 Tobramycine Ciprofloxacine Ticarcilline 8 7 6 5 Control 4 In vitro : Intérêt des concentration-dépendants = éradiquer un inoculum bactérien de 106 P. aeruginosa en 2 heures, c’est impossible quelle que soit la dose de bêtalactamine ; en revanche, c’est possible in vitro comme on le voit ici avec une concentration de 64 fois la CMI soit avec la Tobra, soit avec Cipro. De telles concentrations sont cependant impossibles à atteindre par exemple en pulmonaire avec un aminoside. De plus, à 4 fois la CMI, cipro éradique le pyo en 4 heures seulement (6 heures pour tobra.) On voit donc précisément que Ciflox® n’a rien à envier aux aminosides sur le plan de la vitesse et de l’intensité de la bactéricide, comme le confirment les résultats cliniques à la dose de 400 x 3 (Peacock, Griggs.) 0.25 MIC 1 MIC 3 4 MIC 16 MIC 64 MIC 2 Time (h) 2 4 6 2 4 6 2 4 6 8 Leggett et al. Scand J Infect Dis, 1990 B Fantin

Paramètre PK/PD prédictif de l’activité de la ciprofloxacine chez 74 patients avec infections respiratoires basse sévères % de succès Forrest et al., AAC 1993 B Fantin

Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123 Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123 Etude clinique portant sur 38 patients / P. aeruginosa. Il est remarquable de noter que les aminosides comme cipro nécessitent un QI de 10 minimum. L’atteinte de la valeur cible est fortement associée à l’issue thérapeutique. Les deux paramètres permettant de l’atteindre sont : - Cmax (dépend de la dose, de la vitesse d’administration et de la diffusion) - CMI . Zelenitzky et al, JAC 2003 B Fantin

Modélisation de 3 régimes thérapeutiques: Evaluation de la posologie de la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa Simulation de Monte Carlo basée sur données réelles de 50 patients avec bactériémie (âge, poids, PK…) Modélisation de 3 régimes thérapeutiques: 400 mg iv q 12h (standard regimen) 400 mg iv q 8 h (high dose regimen) posologie permettant d’ obtenir un ratio ASC/CMI > 123 (PD-targeted regimen) B Fantin Zelenistsky et al., AAC 2005

et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa (> 1800 mg) CA-SFM: cc : 1 µg/ml Zelenistsky et al., AAC 2005 B Fantin

Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions Concentration et dose-dépendance Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo: Pic/CMI > 12 ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité d’atteindre la cible. B Fantin

Fluroquinolones : données pharmacocinétiques Souche R >2 mg/l Dose mg Cmax mg/l CMI pour pk/CMI = 10 AUC mg.h/l AUIC = 125 Norflo Peflo Ciproflo Oflo Levoflo Moxiflo Gemiflo 400 x 2 500 x 2 200 x 2 500 400 600 1.6 4.6 1.5 3.1 5.7 3.3 4 0.2 0.4 0.2 0.4 0.8 0.2 0.4 14 108 17 66 73 30 24 0.1 1.0

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Classez par ordre d’activité croissante sur S Classez par ordre d’activité croissante sur S. pneumoniae les fluoroquinolones suivantes : Ofloxacine Lévofloxacine Gemifloxacine Ciprofloxacine Moxifloxacine

Nouvelles fluoroquinolones « respiratoires »: POURQUOI ? La « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones 1/ Spectre d ’activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta lact +, Lp et autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN  SECURITE EN PROBABILISTE 2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demi-vie longue, diffusion et concentration tissulaire +++ FACILITES D ’ADMINISTRATION L ’opportunité d ’une réelle diversification de prescription/pression AB: regain de sensibilité …

Nouvelles fluoroquinolones Classe à risque d ’effets indésirables … rares mais graves …. réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque molécule = est ce le problème? Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée, digestive, cutanée, S. pneumoniae ….

Paramètres PK/PD d’activité in vivo des fluoroquinolones anti-pneumococciques Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = 10/15 et AUC/CMI = 50 à 150 FQ CMI90 CPM90 Pic ASC 0-24 h Pic/CMI T>CPM ASC/ CMI 90 Levo 500 500x2 1 8 5.7 48 96 Moxi 400 0.25 2 4.5 18 190 D’après Hansen, AAC 2004

Quinolones antipneumococciques : concentrations sériques et pulmonaires au pic mg Cmax mg/l Muqueuse bronchique ELF MA MOX 400 3,3 5,5 24,4 61,8 GAT 3,2 5,32 6,16 77,3 TRO 200 1,4 1,52 3 19,1 GRE 1,82 27,1 278 SPA 400/200 1,2 4,4 15 53,7 LEV 500 4,9 6,5 9 41,9 Adapté de Ball P. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, ASM 2003

CIIIG anti-Sp (CTX/CRO) ≈ 0% Résistance/pneumocoque (CMI > 2 mg/l péni et > 4 mg/l AMOX/CTX/CRO) / poumon/adultes …. (CNR, E.Varon 2007) Pénicilline ≈ 4,2% Amoxicilline ≈ 0,7% CIIIG anti-Sp (CTX/CRO) ≈ 0% Macrolides ≈ 50% Sp et > 80% si Sp péni I/R FQ anti-Sp (LVX/MXF) ≈ 1/2% ( mais réservoir de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux ≈ 3% … résistance) Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine ≈ 0% 25

Seulement 10% de patients hospitalisés en Réa … CID 2008; 46:1499-09 Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j)IV/PO vs levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j) Seulement 10% de patients hospitalisés en Réa … 55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)… moxi 26

Et en REA …. Chest 2005 Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM (50%) par manque de puissance (≈ 70 pts /Gr)….mortalité de 15/25% Pas de monothérapie par FQ anti-Sp dans PAC « de REA » 27

Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une infection respiratoire à pneumocoque de l’adulte dans ce cas ?  Norfloxacine R Ciprofloxacine R Lévofloxacine S Moxifloxacine S

Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la résistance = OUI … Echecs cliniques et bactériologiques documentés nombreux (lévofloxacine) Emergence de souches résistantes sous traitement sub-optimal et dans des conditions épidémiologiques particulières (lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants +++)

Echecs de traitement de PAC Patients non préalablement exposés aux fluoroquinolones Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité diminuée aux FQ : ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ) ParC (Bas niveau de résistance aux FQ) GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ) Davidson R, NEJM 2002; 346 : 747-750 Ross JJ, NEJM 2002; 347 : 65-66 Perez-Trallero, EID 2003; 9 : 1159-62 Anderson KB, CID 2003; 37 : 376-81

Pathogènes liés aux cellules: vrai ou faux ? Toutes les FQ ont la même activité sur les pathogènes liés aux cellules Ceci n’est vrai que pour Legionella La moxifloxacine est la plus active sur mycoplasme et Chlamydia La ciprofloxacine est la moins active sur Mycoplasme. Aucune fluoroquinolone n’est aussi active que l’érythro sur mycoplasme

« Atypiques » CMI50 (µg/ml) M. pneumoniae (n=31) C. pneumoniae (n=11) L. pneumophila (n=85) CMI50 (µg/ml) Moxiflo 0.12 0.06 0.016 Levo 1 0.12- 0.5 0.008 Cipro 2 0.25- 4 Oflo 0.5 0.015 Doxy 0.25 - Erythro  0.015 Clarithro 0.03 Azithro Rifamp

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L P

Legionella pneumophila Antibiotique CMI (mg/L) % de viabilité (± ET) à 50% 90% Extrêmes 1CMI 8CMI Lévofloxacine 0,01 0,03 0,01-0,03 0,18 ± 0,029 0,044 ± 0,0004 Moxifloxacine 0,06 0,01-0,06 0,64 ± 0,174 0,044 ± 0,003 Ciprofloxacine 0,973 ± 0,176 0,117 ± 0,050 Erythromycine 0,5 1,0 0,12-1,0 32,49 ± 3,66 26,07 ± 3,94 Azithromycine 0,25 2,0 <0,06-2,0 25,97 ± 5,72 19,25 ± 5,2 Clarithromycine 0,03-0,06 28,87 ± 4,27 22,4 ± 3,95 Télithromycine 0,12 0,01-0,25 11,61 ± 3,66 8,25 ± 3,87 Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, carbénicilline, uréido-pénicilline (β-lactamase) Actuellement pas de résistance acquise en France Macrolides Fluoroquinolones Rifampicine Stout, IJAA 2005

Légionellose: Macrolides ou quinolones? Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvelles quinolones Meilleure activité pour les nouveaux macrolides Azithromycine supérieure aux autres macrolides Nouvelles quinolones montrent une meilleure clearance bactérienne (modèles animaux) Inflammation: inférieure pour azithromycine et supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec FQ Plus grande rapidité d’apyrexie avec FQ vs macrolides

CID, 2005, 40: 800-6

Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée > monothérapie??? Macrolide + rifampicine: traitement standard Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitro, modèles…) Antagonisme in vitro Fluoroquinolone + rifampicine … Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la combinaison pefloxacine et erythromycine Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide ou rifampicine les 5 premiers jours (Consensus 2006)

Fluoroquinolones anti-pneumococciques et PAC: oui...non?? NON car: Pas d’impasse thérapeutique avec les B-Lactamines Pas de supériorité d ’efficacité dans les essais cliniques Tolérance Coût Réservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance Echecs cliniques et émergences de souches résistantes sous Tr sub-opt Impact en terme écologique (flores, Sp…?) « FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse » JH Williams CHEST 2001; 120: 1771-5

Nouvelles FQ anti-pneumococciques: OUI = laquelle et quand? « La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de 1er niveau/dose de charge PAS si: Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections récurrentes)/nosocomiale/nursing home Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta-lactamines…. Allergie grave aux B-Lactamines Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? …. Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = « high dose-short course »: 5j)….qualité de vie…

Traitement PAC sévère (Conf Cons 06)

Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ > aminosides Si association probabiliste avec Beta-lactamine dans PAV tardive: aminoside ou fluoroquinolone? Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ > aminosides Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries, P.aeruginosa: aminosides > FQ  épidémiologie locale Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0 Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connus Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-day » /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter association avec médicaments néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance … Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la bactérie

Paramètres pharmacodynamiques des FQ Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides aussi) Effet post antibiotique court = pas de « once a day » Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à un matériau inerte Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à concentration élevée Augmentation des concentrations dans le poumon infecté Diminution de la libération d ’endotoxine….

P. aeruginosa http://www.onerba.org

S. pneumoniae : impact des mécanismes de résistance Souches isogéniques CMI (µg/ml) PEF NOR CIP SPX LVX MXF R6 8 1 0.25 0.125 TrGyrA 1-2 0.5-1 TrEff 32 4 2 TrParC 64 128 0.5 TrParC+GyrA 32-64 8-128 2-128 Varon et al., AAC 1999 ; Houssaye et al, AAC 2002 R si CMI > 2 mg/l …

S. pneumoniae : résistance aux FQ (IRBA) en France Année N souches Mécanisme de résistance (%) ParC Efflux ParC+Efflux GyrA ParC+GyrA Total 2000 - 2001 675 9 (1,3) 6 (0,9) 2 (0,3) 7 (1,0) 24 (3,5) 2002 965 14 (1,5) 8 (0,8) 1 (0,1) 37 (3,8) 2003 968 9 (1,0) 8 (0,9) 2 (0,2) 28 (3,1) 2004 980 10 (1,0) 17 (1,7) 36 (3,7) CMI extrêmes, mg/L Lévofloxacine 1 – 2 2 – 16 - 4 – 32 Moxifloxacine 0,12 - 0,25 0,5 2 - ≥8 A détecter sur l’antibiogramme à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM) Varon et al. Ricai 2005

Hoiby, Lancet 1997

Fluoroquinolone AUC/MIC90 ratios for S. pneumoniae 100 25 Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998 (abstract F-87) Turrnidge. Drugs 1999; 3(suppl 2):29–36

Chest 2005 Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe community-acquired pneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau, T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri ECCMID 2006

Neuhauser et al., JAMA 2003 1994-2000 >35000 souches CHV: 17%

CMI critiques* (µg/ml) Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae isolés de bactériémies > 15 ans 2003 (n=634) β-lactamine CMI critiques* (µg/ml) % S R I Pénicilline  0,06 > 1 58,5 33,0 8,5 Amoxicilline  0,5 > 2 74,3 25,4 0,3 Céfotaxime 86,3 13,7 0,8% = 5 souches 0,3% = 2 souches *Ca-SFM 2005 (CNRP, Rapport d’activité 2004)

Thomas Ray G et al., CID 2005; 41: 441-9 Cipro days of use per 1000 pts-days

MSW : Mutant Selection Window Paramètres PK-PD 5 Cmax 4 3 MPC Concentration (mg.L-1) 2 AUCmsw CMI 1 0 3 6 12 Temps (h) MSW : Mutant Selection Window

Monothérapie ou association ? Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - non-aveugle – résultats LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%... MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout venant Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++) Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut être négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)