Candidoses systémiques Pr Hervé Dupont Pôle Anesthésie-Réanimation Groupe Hospitalier Nord, Amiens France

Place des levures dans les infections nosocomiales (Alberti, Intensive Care Med 2002) (Vincent, JAMA 1995)

Place des levures aux USA dans les sepsis sévères (Martin, N Engl J Med 2003)

Evolution de la mortalité aux USA (Pfaller, Clin Microbiol Rev 2007)

Sepsis sévère et choc septique Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation 41,6% 38,4% 15,2% (Vincent, Crit Care Med 2006)

Incidence des candidémies parmi les hémocultures +

Epidemiologie des candidémies

Evolution de la distribution des Candida (Marchetti, Clin Infect Dis 2004)

Evolution de la distribution des Candida N=24563 souches sur 18 ans (Leone, J Hosp Infect 2003)

C. non albicans : évolution 8 9 1 2 3 4 5 6 7 Année C a n d i l b c s o - m e / . j u r V dé (Trick, Clin Infect Dis 2002)

Variabilité selon la clinique 10 20 30 40 50 60 70 Chirurgie (933) Réa (839) Tumeurs (471) Hématologie (257) VIH (63) Néonat (125) % of isolates C. tropicalis C. glabrata C. parapsilosis C. albicans (Tortorano, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004)

Facteurs de risque de candidémie Très nombreux facteurs décrits: Neutropénie Cathéter vasculaire central (nutrition parentérale) Colonisation préalable Antibiothérapie antérieure Chirurgie abdominale lourde Insuffisance rénale Corticothérapie ou anti-H2 Gravité de la maladie Durée de séjour en réanimation (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

Adhésion colonisation Invasion Dissémination neutropénie brûlure prématurité iléus… Invasion Exogène Endogène Dissémination (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

Index Colonisation (1) (Pittet, Ann Surg 1994) n = 39 patients Développement d’un index de colonisation : nombre de sites colonisés sur nombre de sites prélevés IC > 0,5 Se 100 % Sp 69 % VPP 66 % VPN 100 % (Pittet, Ann Surg 1994)

Index de colonisation (2) Analyse multivariée des facteurs de risques d’infection à Candida spp : Apache II : OR 1,03 par point, IC 95 % [1,01-10,5] p = 0,007 Index colonisation corrigé : OR 4 IC 95 % [2,2-7,4] p ≤ 0,001 (Pittet, Ann Surg 1994)

« Candida score » Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida Définitions des infections stricte (pas d’infections urinaires ++) 4 FDR indépendants d’infection trouvés: Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39] (Leon, Crit Care Med 2006)

Présence élément suivant « Candida score » Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée: Présence élément suivant Points Nutrition parentérale totale 1 point Colonisation multiple à Candida Sepsis sévère 2 points Chirurgie admission Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74% (Leon, Crit Care Med 2006)

Peritonitis score Etude monocentrique rétrospective en réanimation sur 221 patients avec une péritonite grave dont 71 infections prouvées à Candida 4 FDR indépendants de péritonite à Candida trouvés: Eta de choc : OR=2,5-IC95%=[1,3-4,6] Perforation sus-mésocolique: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,5] Sexe féminin: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,4] ATB en cours ≥ 48h: OR=2,3-IC95%=[1,2-4,3] (Dupont, Crit Care Med 2003)

Présence élément suivant Peritonitis score Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée et validation sur une population prospective de 57 péritonites graves Présence élément suivant Points Etat choc admission 1 point Perforation susmésocolique Sexe féminin ATB en cours ≥ 48h Score ≥ 3 : Sensibilité 84%, Spécificité 50%, VPP 67%, VPN 72% (Dupont, Crit Care Med 2003)

Signes cutanés Assez fréquents Peu spécifiques dans ce cadre

Signes occulaires 180 patients avec une candidémie : rétinopathie dans 15% Aucun facteur prédictif (Rodriguez-Adrian, Medicine 2003)

Antigénémie Candida Plusieurs antigènes détectables: énolase, ß-glucane, mannane ++ Plusieurs méthodes détection: ELISA++ Mais grande variabilité de positivité chez les cas (mauvaise sensibilité) alors que la positivité chez les contrôles est faible (bonne spécificité) 277 candidémies 894 témoins (Yeo, Clin Microbiol Rev 2002)

PCR Candida Technique complexe, non utilisable en routine Valeur opérationnelle excellente 98 candidémies 258 témoins (Yeo, Clin Microbiol Rev 2002)

« Real time » PCR? Technique moins complexe si standardisée Résultats dans la journée Valeur opérationnelle excellente 23 candidémies 134 témoins (McMullan, Clin Infect Dis 2008)

Détection antigène plus anticorps? Peu d’études Seuils non définis Chez immunodéprimé (n=52): Se 89%, Sp 84%, VPP 86% et VPN 88% (Prella, Diagn Microbiol Infect Dis 2005) En réanimation (n=141) : Se 100% et Sp 83% (Bar, Mycoses 2002) En cours d’évaluation

Détection antigène plus anticorps? Manan plus anti-manan Etude portant sur 27 patients avec candidémie (Alam, BMC Infect Dis 2007)

Délai de traitement n = 157 candidémies n = 230 candidémies, rétrospectif 3 FDR indépendants de mortalité: - Apache II TT ATB antérieur Délai TT antifongique 2 FDR indépendants de mortalité: - Apache II Délai TT antifongique (Morrell, AAC 2005) (Garey, Clin Infect Dis 2006)

Délai de traitement Augmentation du risque de mortalité associé au délai de traitement dans le sepsis sévère (Kumar, Crit Care Med 2006)

Adaptation du traitement n = 199 candidoses invasives FDR indépendants de mortalité: - admission en réanimation inadéquation TT antifongique âge élevé (Parkins, J Antimicrobial Chemother 2007)

Bonne posologie n = 111 candidoses invasives en réanimation Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque (Labelle, Crit Care Med 2008)

Bonne posologie n = 84 candidémies (Baddley, Antimicrob Agents Chemother 2008)

Ablation du cathéter ? 206 candidémies 272 candidémies p<0,0001 p<0,001 Post hoc analysis of a randomized study comparing fluconazole and amphotericine B Diminue la durée de candidémie Diminue la mortalité (Rex, Clin Infect Dis 1995) (Weinberger, J Hosp Infect 2005)

Ablation du cathéter ? 172 candidémies avec cathéter central enlevé ≤24h après l’HC+ ou plus tard tardif précoce (Rodriguez, Clin Microbiol Infect 2007)

Ablation du cathéter ? 77,8% de succès quand le KT central est enlevé contre 63,2% quand il est laissé en place, p=0,006 (Pappas, Clin Infect Dis 2007)

Pronostic et type Candida 272 candidémies FDR mortalité en analyse multivariée: C. non albicans protecteur: OR 0,39 IC95% [0,2-0,9] (Weinberger, J Hosp Infect 2005)

Pronostic et type Candida 108 candidémies: 54 avec C albicans et 54 avec C glabrata (Levay, Diagn Microbiol Infect Dis 2008)

Pronostic candidémies Variable Candidémie (n=8949) Contrôles (n=17267) Augmentation attribuable (IC95%) Mortalité (%) 30,6 16,1 14,5 [12,1-16,9] Durée séjour (j) 18,6 8,5 10,1 [8,9-11,3] Coût total ($) 66154 26823 39331 [3360-45602] (Zaoutis, Clin Infect Dis 2005)

Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans 146 patients avec une candidémie dont 67 non-albicans (Chow, Clin Infect Dis 2008)

Les antifongiques systémiques Polyènes Azolés Pyrimidine Echinocandines Amphotéricine B Fluconazole (Flucytosine) Caspofongine (Nystatine) (Itraconazole) Micafongine Voriconazole Anidulafongine (Posaconazole) (Ravuconazole) Pas d’AMM en France Lancement en 2008 Pas d’AMM en France

Mécanismes d’action

Amphotéricine B AMB deoxycholate AMB liposomale AMB complexe lipidique

Amphotéricine B Voie intraveineuse seulement Fongicide Grand volume de distribution, très liée aux protéines Stockée par les organes  Relargage lent et demi-vie de 15 jours Seulement 2-5% de la dose éliminée inchangée dans les urines, avec une élimination biphasique Nombreux effets secondaires: Liés à la perfusion TOXICITÉ RÉNALE (moindre avec les formulations lipidiques) Hypokaliémie, hypomagnésémie

Echinocandines: caspofungine IV seulement Volume de distribution ≈ 10l Demi-vie 40-50h Fongicide Pas de modification de PK en cas d’insuffisance rénale ou hépatique Très liée protéines plasmatiques Pas d’interaction médicamenteuse Peu d’effets secondaires rapportés (Deresinski, Clin Infect Dis 2003)

Triazoles: fluconazole HO F Disponible IV et per os Demi-vie 25 – 30 h Excrété sous forme inchangée Bonne pénétration LCR Fongistatique Effets secondaires assez rares Céphalées Nausées, vomissements Rash cutané, alopécie Rarement toxicité hépatique (le moins des azolés)

Triazoles: voriconazole Disponible voie orale et IV Large volume de distribution Demi-vie de 6h (200mg) 58% lié aux protéines plasmatique Concentration LCR ≈ 50% sérum 5% excrêté sous forme inchangée dans les urines. Attention, risque d’accumulation du solvant voie IV en cas d’insuffisance rénale Risque interaction médicamenteuses élevé Effets secondaires: Photopsie, douleurs abdominales, rash cutané, maux de tête,nausées, vomissements, diarrhée, Toxicité hépatique (Johnson, Clin Infect Dis 2003)

Résumé du spectre des antifongiques AMB FCZ VRZ CAS Candida albicans S Candida tropicalis S/SDD Candida parapsilosis S/? Candida krusei S/I R Candida glabrata SDD/R Candida lusitaniae S/R S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C “Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149) VRZ (µg/ml) 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8 ≤ 0,12 6 8 15 21 16 20 32 ≥ 64 3 14 10 FCZ (µg/ml) (Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)

Fongicidie / fongistase : Amphotéricine B Echinocandines Azolés Pertinence clinique ?

Fluconazole vs amphotéricine B Etude multicentrique randomisée en aveugle incluant 206 candidémies (Rex, N Engl J Med 1994)

Caspofongine vs amphotéricine B Etude randomisée multicentrique en double aveugle 224 patients avec une candidose systémique (80% de candidémies) p=.02 Fin Tt (Mora-Duarte, N Engl J Med 2002)

Voriconazole vs amphotéricine B Etude multicentrique ouverte randomisée incluant 370 candidémies chez des patients non-neutropénique 3 mois Différence stratifiée : 0,04 ; IC95 % : [- 10,55 ; 10,63] ; borne inférieure de non infériorité : - 15 % (Kullberg, Lancet 2005)

Anidulafongine vs fluconazole Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 245 candidémies chez des patients non-neutropénique (Reboli, NEJM 2007)

Anidulafongine vs fluconazole Première étude clinique qui montre qu’un Tt fongicide est supérieur à un Tt fongistatique (Reboli, NEJM 2007)

Micafongine vs caspofongine Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 595 candidoses systémiques (85% candidémies, 8% neutropénie) (Pappas, Clin Infect Dis 2007)

Micafongine vs amphoB liposomale Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 494 candidoses systémiques (90% candidémies, 11% neutropénie) Toxicité rénale >>> groupe amphoB liposomale (Kuse, Lancet 2007)

Fluconazole versus fluconazole plus amphotéricine B Etude multicentrique randomisée en aveugle 219 patients inclus Pas de neutropéniques P=.04 (Rex, Clin Infect Dis 2003)

Les contraintes d’un traitement antifongique Avant identification Spectre large D’autant plus que le malade est instable Fonction rénale* Après identification Molécule active sur la souche Fonction rénale* Effets secondaires Voie orale (?) Coût *Quid d’une créatinine normale mais état de choc ?

Critères de choix Paramètres Amb AMB-L Fluco Vorico Caspo ++ +/- Oui Spectre ++ +/- Toxicité rénale Oui < Amb Non Non* Interactions médicamenteuses majeures (1) + (médic néphroto-xiques) — Voie orale Coût Faible Elevé Elevé (IV) Modéré (oral) * Risque d’accumulation de la SBECD chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère

Consensus 2004

Consensus 2004

AmarCAND “Analyse du management en Anesthésie Réanimation des candidoses invasives” Octobre 2005-Mai 2006 101 services Réanimations médicales ou chirurgicales Prospective Observationnelle sur 271 patients Leroy, AFAR 2008

210 isolats testés, 17% SDD ou R au fluconazole 271 patients Candidémie Candidose invasive + 39,5% 28,4% 32,1% 48% 41% 49% Mortalité 210 isolats testés, 17% SDD ou R au fluconazole Leroy, AFAR 2008

Amarcand: avant indentification Leroy, AFAR 2008

Amarcand: après indentification Leroy, AFAR 2008

Recommandations IDSA 2008 Avant identification de l’espèce : soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), soit une échinocandine : caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), ou micafungine (100 mg/j), ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1 Une échinocandine est préférable pour les infections modérées à sévères et chez les patients récemment exposés à un antifongique azolé. A3 (Pappas, CID 2009)

Recommandations IDSA 2008 Remplacer l’échinocandine par le fluconazole si le patient est stable et infecté par une espèce sensible En cas de candidémie à Candida glabatra, une échinocandine est recommandée B3. Si le choix initial était un triazolé et que l’état du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement (Pappas, CID 2009)

Recommandations IDSA 2008 (Pappas, CID 2009) En cas de candidémie à C. parapsilosis, le fluconazole est recommendé B3. Si le choix initial était une échinocandine et que l’état du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement Dans les pays ou établissements où les échinocandines ne sont pas disponibles, le traitement initial peut être l’amphotéricine B chez les patients en état grave Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement initial. Il peut être utilisé par voie orale après changement de traitement en cas de candidémie à C. krusei B3 (Pappas, CID 2009)

Candidose systémique NON Echinocandine OUI Fluconazole NON Facteur de risque souche FLU-R? Echinocandine OUI Signes de gravité ? Fluconazole NON

Quel coût?

Place du traitement préventif Définitions: Traitement prophylactique: traitement donné à toute une classe de population (réanimation, chirurgie digestive….) Traitement préemptif: traitement donné à une population colonisée à levure avec d’autres facteur de risques mais qui n’ont pas de signes de candidose systémique Traitement probabiliste: signes d’infection systémique après élimination des étiologies bactérienne chez des patients à risque (Dupont, Réanimation 2007)

Etudes publiées (Dupont, Réanimation 2007)

N=101 N=103 P=.15

Mortalité de 39,6% groupe fluconazole vs 39,8% groupe placebo (Garbino, Intensive Care Med 2002)

Mortalité de 24% groupe fluconazole vs 17% groupe placebo 270 patients à risque en réanimation randomisés fluconazole (800mg/j pendant 15j) vs placebo Mortalité de 24% groupe fluconazole vs 17% groupe placebo (Schuster, Ann Int Med 2008)

Méta-analyse ? Impact sur la mortalité (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006) ? ? (Dupont, Réanimation 2007)

Métaanalyse: mortalité P=0,35 I2=0% P=0,01 I2=0% P=0,89 I2=14,5% P=0,08

Mortalité: impact du nombre de patients

Mortalité: impact de la qualité méthodologique

Méta-analyse ? Impact sur les infections (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006) ? ? (Dupont, Réanimation 2007)

Infections I2=0% P=0,01 I2=0% P=0,006 I2=0% P=0,0001

Intérêt du traitement préventif ? Etude de type « avant-après » (Piarroux, Crit Care Med 2004)

Conclusion Infections graves et assez fréquentes en réanimation nécessitant un traitement précoce et adapté Candida albicans en France et en Europe reste en première position (hors hématologie) Nombreuses options thérapeutiques, mais le fluconazole et les échinocandines restent les 2 à utiliser en réanimation (tolérance++) Pas d’arguments forts pour le traitement préventif (prophylactique ou préemptif)