COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008 TRAITEMENTS NON CHIRURGICAUX CANCER DU SEIN COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008

PLAN Introduction CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE: -CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE -HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE -PRISE EN CHARGE TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2 -RADIOTHERAPIE CARCINOME INFILTRANT METASTATIQUE: CAS PARTICULIERS:Grossesse Conclusion Bibliographie

INCIDENCE CANCER DU SEIN En France : 41000 cas annuel C’est le premier cancer féminin en terme de fréquence et de mortalité Mortalité est stable (amorce une décroissance depuis 2000) : 11000 décès / an

CANCER IN SITU Aucun traitement médical n’est indiqué dans prise en charge thérapeutique RADIOTHERAPIE: -Dans récidive infiltrante dans CCIS ap. traitement conservateur. -Si récidive CCIS traité par mastectomie - Selon localisation, histo infiltrante ou atteinte gg axillaire une RxT sus-clav et CMI peut être discutée

CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE

DCI – NOM COMMERCIAL HORMONOTHERAPIE: Exemestane AROMASINE* Letrozole FEMARA* Anastrazole ARIMIDEX* CHIMIOTHERAPIE: Docetaxel TAXOTERE* Paclitaxel TAXOL* Gemcitabine GEMZAR* Capecitabine XELODA* Vinorelbine NAVELBINE* Tamoxifène TAMOXIFENE* Fulvestrant FASLODEX* AUTRES: Trastuzumab HERCEPTIN* Lapatinib TYVERB* Bevacizumab AVASTIN*

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE 1/ Facteurs pertinents décisionnels. 2/ Facteurs pertinents non décisionnels. 3/ Facteurs prédictifs de réponse. 4/ Place de la CT dans la séquence thérapeutique. 5/ Recommandations.

1/ FACTEURS PERTINENTS DECISIONNELS Permettent le calcul du risque de décès par cancer du sein et le risque de rechute dans les 10 ans. Sur « Adjuvantonline » Décision chimiothérapie si le risque de décès dans les 10 ans > ou égal à 10% (St Paul de Vence 2005) Depuis 2007 si réduction de 5% du risque de rechute à 10 ans en tenant compte bénéfice d’une éventuelle hormonothérapie. (St Paul de Vence 2007) Tenir compte de l’âge et des comorbidités

Au nombre de 5 : Envahissement ganglionnaire: en l’absence de traitement adjuvant, taux de survie à 10 ans 80% si N- 60% si N+ (1 à 3 gg) 40% si N+ (4 à 9 gg) 20% si N+ (>ou égal à 10) (Hilsenbeck et al. 1998)

Taille de la tumeur: Risque de rechute Tumeur<2cm = 25% Tumeur de 2 à 2,9cm=35% Tumeur de 3 à 3,9cm=45% Tumeur>4cm=50% (Adair et al. 1974)

Jeune âge au diagnostic <35 ans. Age: Jeune âge au diagnostic <35 ans. Récepteurs hormonaux: Augmentation du risque rechute de 10% lors des 5 premières années si RH- (Fisher et al. 1988)

Grade histopronostic: SBR (degré de différenciation, pléiomorphisme, index mitotique) Taux de survie à 8 ans 64% si tumeur grade élevé 86% si tumeur grade faible ( Fisher et al. 1984)

2/ FACTEURS PERTINENTS NON DECISIONNELS Marqueurs de prolifération cellulaire: Comptage mitose, évaluation immunohistologique de Ki67, % cellules en phase S, Expression de cycline Protéines activatrices plasminogène et leur inhibiteur: uPA et PAI 1 GENE HER-2: Surexpression à une valeur péjorative pour tumeur N- ou N+.(Gullik et al. 1991;Andrulis et al. 1998) Invasion vasculaire et lymphatique

3/ FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE:facteurs permettant individualisé les patientes à forte ou faible probabilité de réponse à 1 traitement donné. Sont utilisés pour poser indication CT dans indications limites. Pas de facteurs validés. Facteurs de prolifération tumoral: -Phase S : facteurs de réponse à CT par CMF (Amadori et al. 2000; Stal et al. 1999) -Ki67: si élevé fact. Prédictif réponse élevé à CT (Faneyte et al. 2003; Petit et al. 2004) Patiente traitée pour tum avec indice prolifération élevé (Ki>ou égal 20%)tirait bénéfice CT avec Taxanes contre sans.(niveau 3) (Roché 2005)

-Index mitotique:Si élevé intérêt CT par anthracyclines -Index mitotique:Si élevé intérêt CT par anthracyclines. Survie globale à 5ans 86% avec CT contre 79% sans CT (Niveau 3) (André 2005) RH: Diminution risque de récidive apporté par CT: 30% si RH – 18% si RH+

AUTRES FACTEURS PREDICTIFS: Age: Diminution annuelle du risque de mortalité générale induite par CT. Histologie: (en néo-adjuvant) (Cocquyt et al. 2003; Mathieu et al. 2004) 0% réponse complète histo pour CLI 15% réponse complète histo pour CCI -uPA etPAI 1: Mauvais pronostic si surexpression mais compensé si CT -HER-2: Faible efficacité d’une CT sans Anthracyclines. (Guterson et al. 1992) -Marqueurs cycle cellulaire et p53 et BCL-2: en cours évaluation

4/ PLACE CT DANS SEQUENCE THERAPEUTIQUE. DELAI CHIR. – CT: environ 1 mois TRAITEMENT SEQUENTIEL CT – HT TRASTUZUMAB: pas administration concomitante RxT ou anthracyclines.Mais hormonoT possible INTERVALLE ENTRE 2 CURES: 3 semaines

5/ RECOMMANDATIONS: Indication et Type de CT adjuvante 5/ RECOMMANDATIONS: Indication et Type de CT adjuvante. (St Paul de Vence 2005 et 2007) Usage des anthracyclines (grade A). (Etude NSABP B200 2006) Si N+ => Taxanes (grade A) Privilégier schéma séquentiel. Mais administration concomitante anthracyclines+taxanes (protocole TAC) est une option à condition G-CSF prophylaxie. Si tumeur RH fortement + bénéfice des Taxanes est moindre.

Si diminution du risque de décès à 10 ans > 5 %, CT sera: TUMEUR N+ RH- HER 2- : (grade A) Schéma séquentiel anthracyclines et taxanes. 3 FEC 100 + 3 docetaxel 100 Ou -4 AC 60 + 4 docetaxel 100 Ou – 4 AC + 12 taxol 80 hebdo Ou protocole 6TAC

TUMEUR N+ RH+ HER 2 -: ( grade A) Schéma séquentiel anthracyclines+taxanes. 3FEC 100 + 3 Docetaxel 100 Ou - 4 AC 60 + 4 pacletaxel 175 Ou - Protocole TAC (grade B) Ou - 6 FEC 100

TUMEUR N- HER 2 -: 6 FEC 100 Ou 4 AC 60 (grade A) Ou Schéma anthracyclines+taxanes (grade C)

HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE Recommandée quelque soit le pronostic si réduction risque rechute est d’au – 2% à 10 ans .(St Paul de Vence 2007) Aucun bénéfice si tumeur RH- (EBCTCG 2005) Facteur prédictif de réponse au traitement= Expression RH (oestradiol et/ou progestérone)

Pas de facteurs prédictif validé de réponse à l’inhibiteur de l’aromatase. Certains facteurs permettent prédire rechute précoce sous TAM ou IA.(Mauriac 2005): Etude BIG 1-98: atteinte gg axillaire; absence expression d’1 des 2 RH, grade tumoral élevé, surexpression HER 2, taille tumorale élevée, présence invasion vasculaire. (Niveau 3) Bénéfice du Létrozole.

Analyse des récepteurs hormonaux est réalisées sur coupes tissulaires fixées / technique immunohistochimie. Résultats exprimés en % ce cellules marquées avec seuil de positivité =10% (Harvey et al. 1999; Zafrani et al 2000) 1/3 des RH+ ne répondent pas au traitement antihormonal (Andersen et al. 1989; Howell et al. 1987)

TAMOXIFENE Anti-œstrogène Se lie de façon compétitive aux RE sans déclencher réaction oestrogénique. Freine multiplication cellulaire et bloque cellules en phase quiescante

ANTI –AROMATASES IA STEROÏDIEN TYPE 1:=analogue structuraux androstène-dione, substrat naturel de l’aromatase, avec lequel ils entrent en compétition. =>Exemestane, seul représentant Ne se lie pas aux R des oestrogènes et fb affinité R Pg et androgènes IA NON STEROÏDIENS TYPE 2:=triazoles.(Létrozole et anastrozole) Se lient à l’aromatase de façon réversible. Ne se lient pas aux R

RECOMMANDATIONS :(St Paul de Vence 2005 et 2007) FEMME NON MENOPAUSEE: non métastatique Castration (définitive ou transitoire): Chirurgicale (coelio) Radiothérapie: arrêt fonction ov. En 3-6mois (EBCTCG 2005) : en l’absence CT castration définitive diminue risque de rechute de 17% et risque de décès de 14%. Analogue LH-RH: (EBCTCG 2005) :diminue le risque rechute de 17% et de décès de 11%. Aménorrhée chimio-induite: (!contraception!) Dans 60-100% chez femme pré-ménopausée: 30-40% <40ans et 70-80%<40ans auront aménorrhée définitive ap CT (Bines et al. 1996; Pagani et al.1998).

-Castration+TAM (grade C) -Tamoxifène (grade A)

FEMME MENOPAUSEE: Inhibiteur aromatase d’emblée: létrozole (grade B), anastrozole (grade A). Si pas rechute après 2 ans TAM=> exemestrane (grade A) ou anastrazole (grade B) Prolongation HT après 5 ans TAM par IA (au moins 2 ans ) pour patiente N+ létrozole (grade A) Anastrazole (grade B) Durée optimale TAM et IA seul ou séquentiel=5 ans, si comporte 1 IA pdt 2ans.

Surexpression HER 2 est facteur de mauvaise réponse au TAM (Thurliman et al. 2005; Osborne et al. 2003).

EFFETS SECONDAIRES: TAMOXIFENE: facteur de risque thrombo-embolique et cancer endomètre (rare). INHIBITEUR AROMATASE: facteur de risque de l’ostéoporose. D’où recommander 1 DO de référence avant administration du traitement.

TUMEUR SUREXPRIMANT HER-2 Facteur prédictif de réponse au Trastuzumab= surexpression de la protéine membranaire HER-2 ou amplification gène HER-2.(Salmon 2001)(niveau 1) Trastuzumab indiqué dans tumeur HER-2 +++ ou FISH+ si que si indication chimiothérapie. Quelque soit le statut hormonal: schéma séquentiel anthracyclines+taxanes ( pour diminuer dose anthracycline avant Trastuzumab)

TRASTUZUMAB ADJUVANT Statut HER-2 n’influence pas indication traitement systémique. Trastuzumab est indiqué chez toutes les patientes HER-2+ pN+ou pN- nécessitant CT adjuvante (grade A)(Perez et al. 2005; Piccard-Gebhart 2005; Romond et al. 2005). Après anthracyclines pour durée de 12 mois (grade A). Administration toutes les semaines ou les 3 semaines. (Smith 2007; Romond 2005)(niveau 1)

CONTRE-INDICATIONS TRASTUZUMAB : DEFINITIVES:insuffisance cardiaque non contrôlées, réactions allergiques majeures à la première injection. TEMPORAIRES:Pneumopathie hypoxémique, cardiopathie mineure, FEV inférieur à la normale,grossesse, traitement antérieur par anthracyclines (fenêtre 3-4 semaines)

SUIVI CARDIOLOGIQUE: Obligatoire Surveillance FE isotopique ou ETT tous les 3 mois. Arrêt du traitement si FE<55%

TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT RECOMMANDES SELON FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE Statut RH et HER-2 sont décisionnel. (niveau 1) 4 groupes: RH+ HER 2- => 60% RH+ HER 2+ =>10% RH- HER 2- =>20% RH- HER 2+ =>10%

RADIOTHERAPIE SEIN: 50 Gy ; 2 Gy / séance, 5 séances par semaine; photons de 4 à 6MV ou cobalt. + complément lit tumoral (boost): 10-16 Gy équivalent par photons ou électrons. Pas de boost si personnes agées, marges saines, facteurs de risque faible.

PAROI: 50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; photons à 4à6MV ou cobalt ou électrons. CMI: 45-50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; mixage systématique photons+électrons. CMI élargie: sans irradiation sus-clav. Jusqu’au 1er espace intercostal. SUS-CLAV:idem que CMI

AXILLAIRE: 50 Gy; 2 Gy/séance, 5séance/sem; photons basse énergie sur champ sus-clav élargie avec complément / photons haute énergie sur champ axillaire. OPTION: si personnes âgées, ttt hypofractionné, 45Gy en 15 fractions, 3 séance/sem sur paroi ou sein.

CAS PARTICULIERS: TTT néo-adjuvant permettant conservation mammaire=> irradiation aires gg à discuter et boost systématique sur lit opératoire.

INDICATIONS RADIOTHERAPIE Dépend du choix de traitement chirurgical Après ttt conservateur Après mastectomie

Après ttt conservateur : ENVAHISSEMENT GG: OUI=> sein 50Gy+cpt CMI 50Gy Sus-clav 50Gy

ENVAHISSEMENT GG: NON SEIN 50Gy + boost +… rien -si T> ou égale 2cm= CMI + sus-clav. -si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph rien -si T> ou égale 2cm= CMI élargie -si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph Ht Ext

Après mastectomie ENVAHISSEMENT GG: OUI=> paroi 50Gy CMI 50Gy Sus-clav 45-50Gy

ENVAHISSEMENT GG: NON Paroi 50Gy + -si T> ou égale 2cm= CMI + sus-clav. -si T< 2cm= Option Si T>5cm ou atteinte cut. Ou lymphangite ou atteinte muscu. OUI=paroi 50Gy NON= rien -si T> ou égale 2cm= Paroi 50Gy + CMI élargie Ht Ext

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES RADIOTHERAPIE  ATCD radiothérapie thoracique  Atteinte coronaire et cardiaque ( sein G) Insuffisance respiratoire Certaines f. de sclérodermie ou lupus Tb mentaux Difficultés de déplacement

CANCER SEIN METASTATIQUE Facteurs pronostic : -clinique: Patiente/ Traitement antérieur: CT adjuvant.Durée intervalle libre avant apparition métastase/Métastase: Nombre de site et localisation. -biologique: RH / LDH Plus intervalle libre entre tumeur et survenue est long meilleur est pronostic. Facteurs prédictifs de réponse= statut RH et HER 2.

RECOMMANDATION HORMONOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007) ( sein métastatique) RECOMMANDATION HORMONOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007)

TUMEUR RH+, ménopausée ? APRES AVANT TAM +Castration Castration +/- IA Pré-traitée par TAM ? Pré-traitée par TAM ou IA ? OUI OUI NON NON TAM +Castration (grade B) Castration +/- IA IA Anastrozole ou Letrozole (niv 1) Pas de standard Option= Fulvestrant , TAM, Exemestane)

Si RH+ et HER-2+: Pas de standard Option= discuter en fonction agressivité -CT + Trastuzumab (grade A) -Hormothérapie seule (accord expert) -Anastrazole + Trastuzumab

Tumeur RH +, hormonothérapie ou chimiothérapie en 1ère ligne ? Pas agressivité: hormonothérapie 1ère (grade B) Facteur agressivité: Chimiothérapie 1ère (grade B)

RECOMMANDATION CHIMIOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007) ( Sein métastatique ) RECOMMANDATION CHIMIOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007) HER 2- : pas de standard Option=PolyCT ou MonoCT séquentielle programmé ou à progression (accord expert) Pas indication CT intensive (niveau 1 grade A)

TUMEUR HER 2- Antracyclines ou Après Anthracycines adj. Métastatique d’emblée Ou Anthracyclines adjuvantes TAXANES ? Pas de standard: mono/polyCT ? mono poly Antracyclines ou Taxanes Antracyclines+Taxanes Ou FAC

TUMEUR HER 2- si monoCT: Après Anthracycines adj. NON TAXANES ? OUI Thérapies ciblées: Paclitaxel bevacizumab (grade B) Après Anthracycines adj. NON TAXANES ? si monoCT: Docétaxel ttes 3sem ou Paclitaxel hebdo Si asso.: Docétaxel-gemcitabine Docétaxel-capécitabine Paclitaxel-gemcitabine OUI

TUMEUR HER 2- Après Anthracycines adj. NON TAXANES ? Option: -si asso: Gemcitabine+vinorelbine (grade B) ou Capecitabine+vinorelbine (accord d’expert) -si monoCT:Capecitabine ou vinorelbine ou gemcitabine; repris taxanes et/ou intervalle libre -Thérapies ciblées:Paclitaxel bevacizumab OUI Pas de standard

Durée de la CT: pas de standard CT continue jusqu’à progression ou arrêt CT après bénéfice clinique optimal (4-6mois)

HER-2+: CT +Trastuzumab hebdo (niveau grade A) CT ?= pas d’anthracyclines Docétaxel ttes les 3 sem (grade B) Paclitaxel+carboplatine ttes les 3 sem (grade B) ou hebdo (grade C)

PATIENTES AYANT RECU ANTHRACYCLINES, TAXANES, TRASTUZUMAB: Trastuzumab+CT Ou Lapatinib+capécitabine (accord d’expert)

CANCER ET GROSSESSE Association K sein et grossesse 0,2 à 3,8%. Soit en France 250 à 300 cas/an. 8% K sein chez femme >45 ans 18% K sein chez femme<30 ans 78% CCI 9%CLI 4% K Médullaire

SURVIE: -à 3 ans: 57% -à 5 ans: 43% RADIOTHERAPIE:en post-partum CHIMIOTHERAPIE:peut-être instaurée dès 4ème mois de grossesse.(protocole FAC ou FEC) HORMONOTHERAPIE: en post-partum

CONCLUSION Traitement adjuvant de 1ère intention si K inflammatoire. Base du traitement est chirurgical avec traitement conservateur / mastectomie Curage axillaires/ gg sentinelle Possibilité de reconstruction immédiate ou à distance…

BIBLIOGRAPHIE Recommandations pour la pratique clinique: « St Paul de Vence 2005 et 2007 » Pathologies maternelles et grossesse.Cancer et grossesse aspects obstétricaux. P.Merviel, Journal de gynéco-obstétrique et biologie de la reproduction 2004;33(supplément n°1). Cancer du sein, incidence et prévention. Bull.Acad.Natle Méd.2008,192,n°1, 161-180 Référentiels. Sein (principe de prise en charge).9 février 2007. Standards, options et recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes cancer sein non métastatiques.Janvier 2001