Traitements préventifs et cancers héréditaires Gay-crosier Gaëlle CHU ROUEN

PLAN 1)Définition Cancers héréditaires 2)A qui proposer un Traitement préventif? 3)Les Traitements préventifs

QUELQUES RAPPELS

DEFINITION CANCER DU SEIN : Cancer le plus fréquent chez la femme avec une incidence en progression constante. -Grande majorité est SPORADIQUE et touche femme>50 ans. -5-10% sont en rapport avec une prédisposition génétique. -jusqu’à 25-40% sont liés à une prédisposition génétique quand survenue du cancer < 35 ans.

DEFINITION (suite) CANCER DE L’OVAIRE :occupe le 6ème rang des cancers chez la femme. -10% d’entre eux peuvent être considérés comme héréditaires.

DEFINITION (suite) CANCER DE L’ENDOMETRE :occupe le 3ème rang des cancers chez la femme. -L’âge médian de survenue est de 69 ans. -Grande majorité est SPORADIQUE: 80-90%. -Prédisposition génétique détectable par les moyens actuels: 2-5%

DEFINITION (suite) Cancer du sein, de l’ovaire et de l’endomètre sont dus à une prédisposition héréditaire dans 5 – 10% des cas.

CANCERS HEREDITAIRES 2 FORMES MAJEURES: -formes familiales de cancer du sein et/ou de l’ovaire . +Gènes BRCA 1 et BRCA 2 -formes familiales des cancers du colon, de l’endomètre et de l’ovaire. (Syndrome HNPCC ou Lynch) +Gènes hMLH1, hMSH2, hMSH6

CANCERS HEREDITAIRES Il existe d’autres syndromes plus rares: -Li Fraumeni (Gène TP53) -Cowden (Gène PTEN) -Peutz Jeghers (Gène STK 11) => 54% des cancers du sein héréditaires sont du à des gènes non encore identifiés.

RISQUE BRCA Risque de développer un cancer en cas de mutation BRCA1-BRCA 2: Antoniou A et al Am J Hum Genet 2003 cancer mutation Risque cumulé sur la vie Risque avant 50 ans Risque avant 40 ans Risque de la population générale SEINS BRCA 1 60-80% 39% 21% 10% BRCA 2 55-80% 34% 17% OVAIRES 40-50% 3% 1% 10-20% 2%

SYNDROME DE LYNCH 40%-60% de risque cumulé sur vie de développer un cancer de l’endomètre. 10%-12% de risque de développer un cancer de l’ovaire.

A QUI PROPOSER UN TRAITEMENT PREVENTIF ?

GROUPE A RISQUE HAUT RISQUE: risque d’au moins 2 fois la population générale

Cas de femmes ayant une mutation identifiée MUTATION BRCA 1 ET 2 Risque cumulé sur vie de développer un cancer SEIN > 20%. On proposera un Traitement préventif

Cas de femmes n’ayant pas de mutation identifiée Risque de développer un cancer pris en compte. -calcul avec logiciel -calcul de score simple => Orientation en consultation d’oncogénétique. Probabilité d’avoir une mutation.

CALCUL: indication de recherche génétique ATCD familial de cancer sein: ATCD familial: < 30 ans 4 30-40 ans 3 40-50 ans 2 50-70 ans 1 Mutation BRCA + 5 Cancer sein Homme 4 Cancer ovaire 3 SCORE: >5 diagnostic mutationnel à faire 3-4 « douteux » <3 pas de recherche génétique D’après l’expertise collective INSERM 2004 . Pat Bio 2006.

3 sous groupes sont ainsi définis Personnes sont considérées comme proche des personnes ayant une mutation. => Traitement préventif Personnes sont considérés comme très proche de la population standard. => Pas de traitement proposé Catégorie intermédiaire => Décisions individualisées

TRAITEMENTS PREVENTIFS

CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE

MASTECTOMIE BILATERALE Il existe de nombreuses études RETROSPECTIVES analysant l’efficacité d’une chirurgie prophylactique sur le cancer du sein. Incidence de cancer du sein est réduit de 90%. Hartmann et al. Journal of the national cancer institute 2001.

MASTECTOMIE BILATERALE Les études récentes confirment l’efficacité de la mastectomie prophylactique. Geste envisagé si: -risque de développer un cancer du sein> 20% pour les femmes dont la mutation est inconnue. -mutation BRCA 1 OU 2.

MASTECTOMIE BILATERALE CRITERES: -indication validée par commission pluridisciplinaire. -espérance de vie 15-20 ans. -reconstruction mammaire. -information complète donnée. -consultation avec psychologue. -technique de choix: mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané et exérèse de la PAM.

Mastectomie: a quel âge ? BRCA 1 et 2: âge de la réalisation ? - >30 ans - âge des cancers dans la famille ne doit pas intervenir dans la décision. Mutation non identifiée: l’âge des cancers dans la famille peut être pris en compte.

ANNEXECTOMIE BILATERALE 2 études prospectives: Réduction du risque de cancer de l’ovaire de 85-96% chez les femmes BRCA 1 et BRCA 2. Mais aussi une réduction du risque de cancer du sein de 68%-53% . Rebbeck et al. N Engl J Med 2002. Kauff et al. N Engl J Med 2002.

ANNEXECTOMIE BILATERALE Geste envisagé si: -Risque de développer un cancer de l’ovaire > 2-3%. -femme ayant eu le nombre d’enfant qu’elle souhaitait. - > 35 ans.

ANNEXECTOMIE BILATERALE Respect de certains critères: -décision pluridisciplinaire. -espérance de vie. -Information complète. -consultation avec psychologue. -coelioscopie avec annexectomie large.

Ménopause induite Recommandation de prise de THS après annexectomie jusqu’à 50 ans. Eisinger et al. Bullettin du cancer 2004. Raloxifène ayant l’AMM en prévention ostéoporose serait une bonne alternative. étude en cours, Star. Attente de l’étude STAR

HYSTERECTOMIE PROPHYLACTIQUE Hystérectomie + annexectomie bilatérale est une stratégie efficace pour prévenir le cancer de l’endomètre et de l’ovaire dans syndrome de lynch. Schmeler et al. N Engl J Med 2006.

CHIMIOPREVENTION

CONTRACEPTION ORALE Réduction significative du risque de cancer de l’ovaire chez les femmes BRCA 1 et 2, utilisant une contraception orale. Réduction pouvant aller jusqu’à 60% pour une prise >6 ans. Narod et al. N Engl J Med 1998. Pas de protection induite par une contraception orale. Modan et al. N Engl J Med 2001.

CONTRACEPTION ORALE Risque accru de cancer chez les femmes ayant une histoire familiale de cancer du sein ou une mutation BRCA ayant une contraception orale. De Bock GH et al. J Natl Cancer inst 2003. Le débat sur les risques de cancer du sein induit par la prise de CO semble s’orienter vers une position rassurante, dans la population générale. Marchbanks et al. N Engl J Med 2002.

CHIMIOPREVENTION: Tamoxifène LeTamoxifène réduirait l’incidence de cancer du sein de 62% chez les femmes BRCA 2. Il n’a pas montré de diminution de risque chez les femmes BRCA 1. Début du tamoxifène à 35 ans. King et al. JAMA 2001. =>analyse a posteriori sur 288 femmes BRCA+. Efficacité du Tamoxifène retrouvée pour mutation BRCA1. Foulkes et al. J Natl Cancer Inst 2002. =>étude rétrospective.

Autres Chimioprevention Raloxifène, inhibiteurs de l’aromatase , rétinoïdes sont en cours d’études. =>étude en cours compare raloxifène/ tamoxifène.

CONCLUSION ANNEXECTOMIE BILATERALE fortement recommandée: + dès projet parental complet. + >35 ans. => Efficacité démontrée sur cancer ovaire et sein.

CONCLUSION MASTECTOMIE BILATERALE: efficacité démontrée dans le cancer du sein. Mastectomie bilatérale a une efficacité supérieur à l’annexectomie bilatérale dans le cancer du sein. MAIS fort retentissement esthétique, psychologique.

CONCLUSION TAMOXIFENE: Pas d’AMM en France dans cette indication. Efficacité prouvée en cas de mutation BRCA2 ou de risque héréditaire non lié à BRCA1 ou BRCA2. Le débat reste ouvert pour les mutations BRCA1.

REFERENCES Courtillot C et al. Gyneco et obs prat Oct 2007. Eisinger et al. Pathologie Biologie 2006. Lux et al. J Mol Med 2006. King et al. JAMA 2001. Narod et al. N Engl J Med 1998. Hartmann et al. Journal of the national cancer institute 2001. Rebbeck et al. N Engl J Med 2002. Kauff et al. N Engl J Med 2002. Eisinger et al. Bullettin du cancer 2004. Schmeler et al. N Engl J Med 2006. Modan et al. N Engl J Med 2001. De Bock GH et al. J Natl Cancer inst 2003. Marchbanks et al. N Engl J Med 2002. Foulkes et al. J Natl Cancer Inst 2002.