Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Prise en charge en PMA Anne Lefébure

Fréquence ? Maladie endocrinienne de la femme jeune la plus fréquente 5% en âge de procréer selon Adams et al. Br. Med J 1986 Cause majeure d’infertilité par anovulation

Comment définir un SOPK Définition très largement discutée Association d’au moins deux des critères suivants: Oligoanovulation ou anovulation (oligo- aménorrhée) Hyperandrogénémie ou hyperandrogénisme Ovaire polykystique à l’échographie Et exclusion de l’hyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs secrétant des androgènes, et syndrome de Cushing

Critères cliniques Perturbations du cycle menstruel dans 70% des cas (oligo ou aménorrhée) Moins de 8 règles par an Hyperandrogénie Hirsutisme Acné Alopécie androgénique Hyperinsulinisme Acanthosis nigricans Obésité (androïde= tour de taille > 88 cm) Au moins 30% des femmes pris en charge pour SOPK Mais taux variable en fonction donnée géographique (75% USA) Définition: BMI > 30 kg/m² Association fréquente à l’hyperandrogénie, hyperinsulinisme

SOPK et critères échographiques Entre J3 et J5 Au moins un ovaire polykystique échographique: > 12 follicules de 2 à 9 mm par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml Ovaire multifolliculaire

Vérifier la glycémie à jeun Augmentation du taux sanguin LH Testostérone Androsténedione Prolactine Diminution du taux sanguin SHBG Critères biologiques Ehrmann DA NEJM 2005 Taux élevé de LH ou de LH/FSH n’est plus nécessaire au diagnostic Variation cyclique de la LH Vérifier la glycémie à jeun

Manifestations cliniques associées: Méta-analyse 2006 n=720 DG OR 2,94 [1,7-5,08] HTA OR 3,67 [1,98-6,8] PE OR 3,87 [1,95-6,17] Préma OR 1,75 [1,16-2,6] Boosma et al. Hum Reprod 2006 SOPK Intolérance au glucose et diabète HTA Infertilité par anovulation Excès de fausses couches ? Obésité Dyslipidémie Cancer de l’endomètre Athérome et thrombophilie Apnée du sommeil Complications obstétricales Arrêt de maturation folliculaire 20 à 74% Hull MG et al. Gynecol Endocrinol 2004 Sévérité non corrélée avec le BMI Facteur 30 Rôle de l’insulinorésistance Vgontzas J et al. Clin Endocrinol Metab 2001 Fréquence augmentée par rapport à la population générale Hyper-oestrogénie relative 128 CE = 8,5% SOPK CE < 50 ans: 62,5 % SOPK p<0,005 Hardiman et al. Lancet 2003 / Pillay e Human Rep 2006

UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ? GENETIQUE ENVIRONNEMENT Fœtal + Enfant Adulte 30 à 50 % > 50 % OBESITE ABDOMINALE Dysrégulation intra ovarienne PROFIL HORMONAL Androgènes SHBG Cortisol LH Insuline IGF BP1 GH CYCLES REPRODUCTION

Physiopathologie de l’hyperandrogénémie Obésité, génétique

Physiopathologie de la dysovulation Augmentation des récepteurs à la LH Pas de follicule dominant Hyper androgénémie Entrée en croissance des follicules primordiaux inhibition de l’apoptose de la granulosa Accumulation de petits follicules Hyper secrétion d’androgènes Anovulation Inhibition de la synthèse de SHBG Diminution de la progestéronémie Augmentation LH/FSH Hyper-insulinisme

Prise en charge de l’infertilité liée au SOPK

Modifications des habitudes de vie Prise en charge Modifications des habitudes de vie

Envisager une perte pondérale BMI < 25 Objectifs: Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques Caractéristiques Résultats après perte pondérale

Modifications des habitudes de vie Prise en charge Modifications des habitudes de vie Citrate de clomifène

Citrate de clomifène (CC) Traitement de première intention de l’infertilité par oligoanovulation C’est un modulateur spécifique du récepteur à l’estradiol de première génération Inhibition de la fixation des œstrogènes sur leur récepteur hypothalamohypophysaire Dose croissante à débuter par 50 mg/jour pendant 5 jours en début de cycle Dose maximale de 250 mg/j 6 cycles de stimulation Monitorage échographique et biologique vers J10

Efficacité: Sous CC, 80% d’ovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une grossesse Imani Fertil Steril 2002; Imani J Clin endocrinol Metab 1998 Facteurs prédictifs de résistance ? Résultats Analyse multivariée facteurs prédictifs de non réponse

Modifications des habitudes de vie Prise en charge Modifications des habitudes de vie Citrate de clomifène Metformine ?

Metformine (Glucophage®) Augmente l’utilisation périphérique du glucose Diminution de la production hépatique de glucose Dosage de 850 mg X 2 ou 500 mg X 3 par jour Augmentation progressive pour éviter les effets secondaires digestifs Contre indication: Insuffisance rénale et hépatique Effets secondaires : acidose lactique Pas AMM en dehors du diabète de type II. Utilisation : En première intention ? En association au CC ? En association aux gonadotrophines ?

Metformine seule en première intention Essai randomisé prospectif 38 patientes Evaluation du nombre de cycle ovulatoire Amélioration par rapport au placebo Mais pas de différence entre les 3 autres groupes

Pas de Metformine en première intention Metformine versus placebo et modification du style de vie pendant 6 mois N= 143 femmes obèses Met 69; Placebo 74 Pas de différence entre les deux groupes sur le nombre de cycle La perte de poids est donc le facteur essentiel pour la fréquence des cycles ovulatoires Tang et al. Human Reprod 2006 Pas de Metformine en première intention

Conclusion: Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de l’adjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC.

Metformine et CC en première intention ? Essai randomisé multicentrique en double aveugle de large effectif (n=228) Traitement de première intention 50% de patientes non obèses 2 groupes : CC + placebo / CC + Met Met arret dans 16 % pour effets secondaires Conclusion Pas d’association en première intention

Metformine et Gonadotrophines (stim et FIV) ? 8 essais randomisés inclus Pas de différence significative pour la FIV et la stimulation concernant les grossesses et les naissances

Inhibiteurs de l’aromatase Pas effet antioestrogénique du CC (utérus et col) Stimulation de l’ovulation Augmentation du nombre de grossesse par rétablissement de l’ovulation Mitwally et al. Fertil Steril 2001 Contre indication car effet malformatif

Drilling ovarien PRINCIPE Traitement chirurgical : coagulation ovarienne diathermique ou au laser 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire Profondeur 4 à 10 mm MECANISME Obscur: déstruction du stroma ovarien produisant des androgènes Gomel et al. Reprod Biomed Online 2004

Drilling ovarien : résultats Efficacité élevée en terme de grossesse Gjonnaess et al. : 66% de grossesses sur 219 patientes Naether et al. : 70% de grossesses sur 206 patientes Meta analyse Cochrane publiée en 2005 comparant LOD vs gonadotrophines 6 études incluses Pas de différence significative en terme d’enfant vivant. Fréquence moindre de grossesses multiples avec LOD Moins coûteux LOD vs. Metformine Supériorité de la metformine en terme de nombre de cycles ovulatoires Mais population de patientes obèses Rai et al. Hum Reprod 2000 Alternative thérapeutique de choix chez les patientes résistantes au CC, non obèses ?

Gonadotrophines En cas d’échec des autres stratégies thérapeutiques Ou indication de FIV Risque hyperstimulation ovarienne (HSO) compte tenu de l’hypersensibilité au FSH. Types de protocoles: Step-up (SU) Augmentation progressive des doses de FSH Bon résultats en terme de conception Mais risque élevé d’HSO, de grossesses multiples et d’annulation de stimulation Grossesses multiples (34%) et HSO (4,6%) pour Hamilton et al. Chronic Low dose Dose stable et faible de FSH Augmentation des ovulations monofolliculaires (75%) et moins de HSO. Plus de grossesses (33%) Hedon et al. hum reprod 1998

Conclusion Penser perte de poids en premier +++ TT de première intention: CC Metformine pas mieux que la perte de poids Metformine si résistance au CC En cas d’échec: Drilling ovarien, gonadotrophines

Options thérapeutique Modifications des habitudes de vie Citrate de clomifene CC et metformine Drilling ovarien Gonadotrophines