SIDA et Infection par le HIV-1 (illustrations du cours) Pascal Poignard CIML

Origine Pan troglodytes Chlorocebus aethiops Cercopithecus albogularis SIVs are found naturally in African primates where they are not known to be associated with any disease. Importantly, a number of divergent lineages or types of SIV have been identified.The general rule seems to be that each infected primate species has its own specific SIV. Pan troglodytes Chlorocebus aethiops Cercopithecus albogularis Cercopithecus lhoesti Cercocebus atys Colobus guereza

HIV/AIDS: The Problem HIV/AIDS has become the worst epidemic in human history 45 MILLLIONS INFECTED, 25 MILLIONS in AFRICA At current rates (14000/ DAY, 1/6 SECONDS) 45 MILLIONS MORE PEOPLE will be infected with HIV between now and 2010

Adultes et enfants vivant avec le VIH Estimations à fin 2004 Europe orientale & Asie centrale 1,4 million [920 000 – 2,1 millions] Europe occidentale et centrale 610 000 [480 000 – 760 000] Amérique du Nord 1,0 million [540 000 – 1,6 million] Asie de l’Est 1,1 million [560 000 – 1,8 million] Afrique du Nord & Moyen-Orient 540 000 [230 000 – 1,5 million] Caraïbes 440 000 [270 000 – 780 000] Asie du Sud & du Sud-Est 7,1 millions [4,4 – 10,6 millions] Afrique subsaharienne 25,4 millions [23,4 – 28,4 millions] Amérique latine 1,7 million [1,3– 2,2 millions] Océanie 35 000 [25 000 – 48 000] map in the back of epi update Total: 39,4 (35,9 – 44,3) millions

Estimations mondiales à fin 2004 Enfants et adultes 39,4 millions [35,9 – 44,3 millions] 4,9 millions [4,3 – 6,4 millions] 3,1 millions [2,8 – 3,5 millions] Personnes vivant avec le VIH Nouveaux cas d’infection à VIH en 2004 Décès dus au SIDA en 2004 Figure in the back of epi update ONUSIDA

Résumé mondial de l’épidémie de VIH et de SIDA, décembre 2004 Nombre de personnes vivant Total 39,4 millions (35,9 – 44,3 millions) avec le VIH en 2004 Adultes 37,2 millions (33,8 – 41,7 millions) Femmes 17,6 millions (16,3 – 19,5 millions) Enfants <15 ans 2,2 millions (2,0 – 2,6 millions) Nouveaux cas d’infection à VIH en 2004 Total 4,9 millions (4,3 – 6,4 millions) Adultes 4,3 millions (3,7 – 5,7 millions) Enfants <15 ans 640 000 (570 000 – 750 000) Décès dus au SIDA en 2004 Total 3,1 millions (2,8 – 3,5 millions) Adultes 2,6 millions (2,3 – 2,9 millions) Enfants <15 ans 510 000 (460 000 – 600 000) Dans ce tableau, les fourchettes autour des estimations définissent les limites dans lesquelles se situent les chiffres mêmes, sur la base des meilleures informations disponibles. ONUSIDA

Environ 14 000 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2004 Plus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyen Près de 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ans Environ 12 000 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont: près de 50% chez les femmes 50% environ chez les 15–24 ans

Predicted life expectancy changes due to AIDS in some African countries Country Previous 2010 Angola 41.3 35.0 Botswana 74.4 26.7 Lesotho 67.2 36.5 Mozambique 42.5 27.1 Rwanda 54.7 38.7 South Africa 68.5 36.5 Zambia 71.4 34.6 (av. age in years)

The HIV/AIDS Pandemic: HIV-1 group M subtypes Tremendous viral genetic variation has been found. The majority of variants cluster in the HIV-1 group M “subtypes”.

Le HIV

EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1

15 protéines 6 protéines de structure MA, CA, NC, P6, gp120, gp41 6 protéines accessoires tat, vif, vpu, vpr, rev, nef 3 enzymes protéase, reverse transcriptase, intégrase

Structure

Structure Average size: 145nm Average size: 119-207 nm 4900 Gag proteins Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteins HIV-1 core: 1000-1500 CA

Morphologie des particules rétrovirales Type A MMTV MLV ALV MPMV BLV/HTLV HIV HFV

Cycle de réplication

gp120 gp41 Viral envelope

HIV-1 entry

HIV entry From Weiss C.D.

Cycle de réplication

HIV: 9 ORF, 15 protéines Bloque activité de APOBEC3G (enzyme cellulaire qui inhibe la réplication rétrovirale)

Transmission du HIV Virus fragile dans l’environnement Horizontale: par le sang, sexuelle Verticale: mère a enfant (transplacentaire, accouchement, allaitement) Virus libre / cellules infectées ? Met en jeu DC au point d'entrée? Réplication au niveau des ganglions locaux puis dissémination.

Evolution naturelle de l’infection par HIV

Progression from HIV infection to AIDS Time varies - several months to >12 years Affected by - inocula type and amount of virus - strain and virulence of virus - overall health of host - other infections present - anti-HIV therapy - genetic disposition

Réponse immune

Réponse immune durant l’infection par le HIV-1

Echappement au système immunitaire Anticorps - Variabilité - Structure des gp d’enveloppe Cellules T CD8: Mutations épitope T Down régulation MHC classe I (Nef) -Latence / réservoirs -Effet sur la maturation des T CD8

Pathogenèse Déplétion T CD4: Mécanisme direct Mécanisme indirect: augmentation de la susceptibilité à l’apoptose, diminution des fonctions thymiques, hyperactivation du système immunitaire

Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes amaigrissement démence

Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes Hair leukoplakia (Latent EBV) CMV retinitis Kaposi’s sarcoma (KSHV) Mycobacteria avium complex

Diagnostic ELISA for HIV antibody Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity

Diagnostic Western Blot HIV-1 Western Blot Lane1: Positive Control Lane 2: Negative Control Sample A: Negative Sample B: Indeterminate Sample C: Positive

Vaccin du SIDA ?

HIV-specific CTL versus neutralizing antibodies: where do we stand? Current vaccine candidates induce relatively strong HIV-specific CTL responses CTL can protect from disease not from infection Neutralizing antibodies can protect from infection not from disease No vaccine candidate able to induce neutralizing antibodies to date

PROTECTION? neutralizing Abs: viral challenge What levels of neutralizing antibodies provide benefit against HIV challenge? PROTECTION? neutralizing Abs: Polyclonal sera Human monoclonal antibodies: few available viral challenge

Immunization with recombinant gp120: The Vaxgen phase III trial