LES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN, DE L’OVAIRE ET DE L’ENDOMETRE : MISE AU POINT ET PRISE EN CHARGE PLURIDISCIPLINAIRE EN 2009 Thierry Frebourg Service de Génétique, CHU de Rouen Inserm U614, Faculté de Médecine, Rouen Frebourg@chu-rouen.fr

Formes héréditaires mendéliennes : 5% Cancers du sein : 1/11 Formes héréditaires mendéliennes : 5% Cancers du sein héréditaires : 1/220 Cancers du sein héréditaires par mutation BRCA1 BRCA2 : 1/500

Formes héréditaires mendéliennes : 2000 cas par an Cancers du sein : 40000 cas par an Formes héréditaires mendéliennes : 2000 cas par an En France 17 000 à 45 000 femmes de 30 à 69 ans auraient une mutation de BRCA1 ou BRCA2

ORGANISATION NATIONALE DE L’ONCOGENETIQUE Institut National du Cancer Mesures 22 et 23 du plan Cancer 90 sites de consultation, 63 villes Rouen, CHU : T. Frebourg, A. Rossi, A. Chevrier - Le Havre, CH : V. Layet - Caen, CRLCC : P. Berthet 23929 consultations par an (2006) - 35 consultations / 100000 habitants 80 % des consultations : seins-ovaire, et colon-endomètre

Dans une tumeur : 100 mutations LE CANCER EN 2009 : UNE MALADIE GENETIQUE 30000 gènes Dans une tumeur : 100 mutations = < 15 : initiation, progression survie de la tumeur Driver mutations 80 Reflets de l’instabilité génétique Passenger mutations Science 2006 Oct 13; 314 : 268-74. Science 2007 Nov 16; 318 : 1108-13.

Altération Altération constitutionnelle somatique Altérations Altérations somatiques somatiques Cancer sporadique Cancer héréditaire précoce

Altération Altération constitutionnelle somatique Altérations Altérations somatiques somatiques Cancer sporadique Cancer héréditaire

DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 39 ans Sein 50 ans Sein 47 ans Ovaire 50 ans Sein 27 ans Ovaire 45 ans Sein 34 ans

DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Ovaire 60 ans Sein 39 ans Sein 50 ans Ovaire 57 ans Sein 33 ans

DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 54 Sein 42 Sein 45 Sein 56 Sein 36 Sein 34 39 ans Sein 40

BRCA1 BRCA2 17q21 2cM King, 1990 BCLC, 1993 Skolnick, 1994 13q12 Stratton, 1995 Stratton, 1994

RÉPARATION DES CASSURES DOUBLE BRIN DE L’ADN PAR RECOMBINAISON HOMOLOGUE ATM NBS1 P ATR MRE11 P RAD50 P CHEK2 BRCA1 MDM2 Dss1 RAD51 TP53 XRCC2 BRCA2 XRCC3 Apoptose Arrêt du cycle cellulaire

REPARATION DES CASSURES D’ADN Nbs1 RAD50 Mre11 Lésions de l'ADN Ser 988 BRCA1 ATM Thr 68 Ser20 TP53 CHK2 MDC1 REPARATION DES CASSURES D’ADN

LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2 Précocité < 50 ans Multifocalité Bilatéralité Canalaire in situ Médullaire Triple négatif, grade SBR3 Chez l’homme

LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2 Précocité < 50 ans Multifocalité Bilatéralité Canalaire in situ Médullaire Triple négatif, grade SBR3 Chez l’homme Gravité des cancers du sein BRCA1 Croissance 2 fois plus rapide Temps de doublement (BRCA1) : 28 jours ! Madeleine Tilanus-Linsthorst, Rotterdam 2007

RISQUE CUMULE A 70 ANS DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DES GENES BRCA Cancer du sein Cancer de l’ovaire BRCA1 60 % 40 % BRCA2 40 % 10 % Population générale 10 % 1 %

RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DU SEIN CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DES GENES BRCA 100 90 Population 80 BRCA1, Antoniou, 70 2003 60 BRCA2, Antoniou, 2003 50 40 30 20 10 30 ans 40 ans 50 ans 70 ans Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130

RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DE L’OVAIRE CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DU GENES BRCA1 100 Population 90 80 King, 2003, 185delAG et 70 génotype 60 Antoniou, 2003, meta-analysis 50 40 30 20 10 20 ans 40 ans 50 ans 70 ans Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130

RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DE L’OVAIRE CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DU GENES BRCA2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 20 ans 40 ans 50 ans 70 ans Population King, 2003, 6174delT Et génotypes Antoniou, 2003, meta- analysis Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130

LE RISQUE TUMORAL VARIE CHEZ LES APPARENTÉS EN FONCTION DE L’ATTEINTE DU CAS INDEX PORTEUR D’UNE MUTATION BRCA1 Simchoni et coll, Proc Natl Acad Sci USA, 2006

Risque cumulé de cancer du sein, en fonction du génotype de RAD51 135G>C, chez les porteuses de mutations BRCA2 RAD51 135CC Homozygotes rares Risque cumulé (%) RAD51 135GG Homozygotes fréquents Age (HR 3.18 p=0.0004).

AUTRES RISQUES TUMORAUX ASSOCIES AUX MUTATIONX DES GENES BRCA BRCA1 Trompes BRCA2 Pancréas – Prostate

QUAND ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC DE FORMES HÉRÉDITAIRES DE CANCERS DU SEIN / OVAIRE ? Précocité : avant 50 ans Histoire familiale : sein ovaire au niveau des 2 branches Multifocalité Cancer du sein chez l’homme Triple négatif (RO, RP, HER2) avant 40 ans Médullaire

PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 35 ans Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 27 ans Ovaire 45 ans Sein 34 ans

PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 35 ans Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 27 ans Ovaire 45 ans Sein 34 ans I. Identification chez le cas index de l’anomalie constitutionnelle des gènes BRCA1 et BRCA2

Détection d’une altération dans uniquement 20% des cas DETECTION DE LA MUTATION CHEZ LE CAS INDEX Détection d’une altération dans uniquement 20% des cas Photocopie du gène

? ? ? PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 35 ans Sein 67 ans Ovaire 50 ans ? Ovaire 45 ans ? Sein 34 ans ? Sein 27 ans II. Diagnostic présymptomatique

IMPORTANCE DE L’ACCOMPAGNEMENT PSYCHOLOGIQUE DANS LE DIAGNOSTIC PRE-SYMPTOMATIQUE EN ONCOGENETIQUE I. Information en binôme psychologue / généticien : transmission, risque, surveillance 2-3 semaines II. Entretien avec le psychologue 2-3 semaines 3 mois Consultation avec le généticien en vue des prises de sang 4 semaines IV. Rendu du résultat par le généticien en présence du psychologue V. Entretien avec le psychologue, quelque soit le résultat 4 semaines

? PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 35 ans Sein 67 ans Ovaire 50 ans Wt/Wt Ovaire 45 ans Wt/Wt Sein 34 ans ? Sein 27 ans Lever une angoisse illégitime et une surveillance médicale injustifiée chez les sujets non porteurs

PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE Sein 35 ans Sein 67 ans Ovaire 50 ans Wt/Wt Ovaire 45 ans Wt/Wt Sein 34 ans Sein 27 ans Wt/Mt II. Recherche chez les apparentés asymptomatiques de l’altération identifiée chez le cas index

MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA University of Pennsylvania ASHG meeting Los Angeles, Novembre 2003 Spécificité Sensibilité Mammographie 92 % 44 % IRM 80 % 100 % IRM annuelle

MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA Mammographie IRM Sens Spe Sens Spe Kuhl, 2003 462 femmes 42,8 % 94,3 % 95 % 95,1 % Allemagne J. Clin. Oncol. 2003; 21: 238 Kriege, 2003 1848 femmes 36 % 95 % 71 % 88 % Hollande Warner, 2001 196 femmes 43 % 86 % 86 % 26 % Canada J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3524 Podo, 2002 105 patientes 13 % 100 % 100 % 87 % Italie J. Exp. Clin. Cancer Res. 2002; 21: 115

DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2 Données: Manchester 2007 Sensibilité Sens mammographie S. Narod, Toronto 89% 23% 534 femmes 8 surveillances annuelles R. Eeles, UK 77% 23% 838 femmes 2065 IRM A.I. Hagen, Norvège 86% 50% 491 femmes 867 IRM

DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2 Données: Manchester 2007 Sensibilité Sens mammographie S. Narod, Toronto 89% 23% 534 femmes 8 surveillances annuelles R. Eeles, UK 77% 23% 838 femmes 2065 IRM A.I. Hagen, Norvège 86% 50% 491 femmes 867 IRM Dutch MRI screening group 69% 44% Centres 2300 femmes Cancers de l’intervalle : 20% (BRCA1) !

LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004 Recommandée sous réserve “d'une qualité de vie post-intervention compatible avec le niveau de protection attendu” Mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané et exérèse de la plaque aérolo-mammelonnaire Reconstruction immédiate Validation pluridisciplinaire de l’indication Accompagnement psychologique L'espérance de vie de la personne doit être au moins de 15–20 ans Avant 40 ans

INCIDENCE DES CAS DE CANCER DU SEIN APRÈS MAMMECTOMIE PROPHYLACTIQUE OU SURVEILLANCE Meijers-Heijboer et al, NEJM 345: 159 (2001)

LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE SITUATION EN 2008 Hollande 55% Angleterre 34-57% Etats -Unis 11% Australie 10% Allemagne 6% France 5% Taux de satisfaction : 70 % Perturbation du sentiment de féminité : 25% Qualité des relations sexuelles : 25% des cas

ANNEXECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004 Réduit le risque de cancer de l’ovaire : 80% à 95 % Réduit le risque de cancer du sein : 0.40 (0.18 - 0.92) RR cancer des trompes si mutation BRCA : x 50 Coelioscopie + prélèvement liquide péritonéal Risque de découverte d’un cancer tubaire ou ovarien lors de l’intervention : 4.5 % à l’IC (Laki et al, Cancer 2007) Risque de cancer péritoine : 4.3% à 20 ans (Finch 2006) Hystérectomie non indiquée sauf si utérus pathologique Age : après tout projet parental, après 40 ans

EN CONCLUSION Chez les porteuses de mutation BRCA1 BRCA2 et les femmes à risque élevé - Examen clinique tous les 6 mois à partir de 20 ans - Surveillance par IRM mammaire annuelle en complément de la mammographie et de l’échographie à partir de 30 ans ou 5 ans avant le diagnostic le plus précoce si < à 34 ans - Mastectomie prophylactique à envisager surtout chez les porteuses de mutations de BRCA1 entre 30 et 40 ans - Annexectomie prophylactique après 40 ans - Pas de contre-indication pour la contraception orale et THS jusqu’à 50 ans Ne pas hésiter à orienter en consultation d’oncogénétique

FORMES HEREDITAIRES DE CANCER COLORECTAL Syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) ou syndrome de Lynch : 1/500 Colon rectum +++ Endomètre +++ - Intestin grêle Tractus urinaire Estomac Ovaire Endomètre ccr ccr < 50 ans Polypose Adénomateuse Familiale autosomique dominante (APC) Polypose Adénomateuse Familiale autosomique récessive (MYH)

SYNDROME DE LYNCH Colon, 62 ans Colon, 36 ans Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans

ESTIMATION DU RISQUE CUMULE A 70 ANS DANS LE SYNDROME DE LYNCH EN 2009 Localisation Risque relatif Risque cumulé Colon et rectum 10 50-60 % (hommes) 30-40 % (femmes) Endomètre 40 40 % Estomac 10 5-10% Ovaire 9 7% Urothélium 15 5% Intestin grêle >25 4%

LE CANCER DE L’ENDOMÈTRE DANS LE SYNDROME DE LYNCH Souvent le premier cancer Age moyen au diagnostic : 48 ans 10 à 30% des cancers de l’endomètre avant 50 ans correspondent à un syndrome de Lynch Modalités de surveillance : échographie transvaginale -hystéroscopie et biopsies, à partir de 30 ans et tous les ans à tous les 2 ans Efficacité de l’échographie seule dans population à risque : 0 Hystérectomie prophylactique préconisée après 40 ans après tout projet parental

LE SYSTEME MMR DE REPARATION DE L’ADN CHEZ L’HOMME MLH1/PMS2 MSH2 MSH6 - Mésappariement d'une seule base MLH1/PMS2 ou MSH2 MSH6 MSH3 - Délétion ou insertion d'une seule base MLH1/PMS2 MSH2 MSH3 - Grande délétion ou insertion MLH1/PMS2 - Lésion induite de l'ADN MSH2 ? X

HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation Inactivation somatique du second allèle Signature moléculaire dans les tumeurs Instabilité somatique de séquences répétées Instabilité Microsatellitaire (MSI) Phénotype RER (Replication ERror)

INTERET DE L ’IMMUNOHISTOCHIMIE MSH2 Extinction Expression MSH2 MSH6 MLH1/PMS2 Cibler l’altération moléculaire

HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation Inactivation somatique du second allèle Pénétrance incomplète Instabilité somatique de séquences répétées Instabilité Microsatellitaire (MSI) Phénotype RER (Replication ERror) Inactivation somatique de gènes cibles Récepteur de type II du TGF b, IGFRII, BAX, CASP1, MSH3, MSH6… Cancer

2. Cancers primitifs multiples synchrones ou métachrones QUAND EVOQUER LE SYNDROME DE LYNCH ? 1. Cancer colorectal ou cancer du spectre Adénocarcinome colorectal Adénocarcinome de l’endomètre Adénocarcinome de l’estomac Adénocarcinome de l’ovaire Tumeur du bassinet et des voies urinaires Cancer de l’endomètre < 65 ans 2. Cancers primitifs multiples synchrones ou métachrones le premier < 50 ans 3. Cancer de l’endomètre < 50 ans de phénotype RER+

PRISE EN CHARGE DES FAMILLES ATTEINTES DE SYNDROME DE LYNCH EN 2009 Colon, 62 ans WT/ mt WT/ WT WT/ WT WT/ mt Colon, 36 ans Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans

SURVEILLANCE DES PORTEURS D’UNE MUTATION D’UN GENE MMR d’un gène MMR Chromoendoscopie +++ tous les 2 ans à partir de 20 ans et hystéroscopie avec biopsie à partir de 30 ans

JAMA, September 27, 2006 “Women with a known or suspected mutation in a DNA mismatch repair gene, or who are at risk based on a documented mutation in the family, should be offered annual endometrial biopsy beginning at age 30 to 35 years. Transvaginal ultrasound likely has no role in screening for endometrial cancer premenopausally but may assist in evaluating the ovaries and is recommended annually. Additional studies are necessary to define the most appropriate and effective gynecological cancer screening for women with Lynch syndrome”.

SURVEILLANCE DES PORTEURS D’UNE MUTATION D’UN GENE MMR d’un gène MMR Colectomie prophylactique ? Pas de recommandation systématique Hysterectomie prophylactique : Après la ménopause Chromoendoscopie +++ à l’indigo carmin tous les 2 ans à partir de 20 ans et hystéroscopie / échographie avec biopsie à partir de 30 ans