Traitement antirétroviral de ladulte en France : le point en octobre 2012 Pr Philippe MORLAT - Dr Mojgan HESSAMFAR Dr Noëlle BERNARD CHU - Université Bx2 - Bordeaux

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7 Causes de mortalité des patients infectés par le VIH durant lannée 2000 et 2005 en France ( C.Lewden et al Int J Epidemiol 2005 ) ( C.Lewden et al J Acquir Immune Defic Syndr 2008 ) Mortalité 2000 Mortalité 2005

8 Causes de décèsMortalité 2000 (n = 964) Mortalité 2005 (n = 1042) Mortalité 2010 (n = 728) SIDA47%36%25% Cancer NSNH11%17%22% Atteinte hépatique13%15%11% Atteinte cardiovasculaire 7%8%10% Autre22%24%32% Répartition des causes de décès pour les enquêtes M2000, M2005 et M2010

9 Traitement antirétroviral Quand débuter un traitement ? Marqueurs pronostiques de linfection VIH : taux sanguin de lymphocytes CD4+/mm 3 - reflet de limmunité cellulaire - taux normal : 800 à 1 200/mm 3 charge virale plasmatique (ARN-VIH copies/ml)

10 Introduction POURQUOI NE PAS TRAITER TOUT PATIENT VIH ? - Absence déradication avec les schémas thérapeutiques actuels - Nécessité de traitement continu et difficultés dobservance - Emergence de résistance aux antirétroviraux - Latence clinique de laffection - Complications au long cours des médicaments - Coût des molécules et des structures de suivi

11 Objectifs du Traitement ARV Diminuer la morbidité et la mortalité de linfection par le VIH en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm 3 –En pratique, réduction maximale de la réplication virale (CV meilleure restauration immunitaire + risque de sélection de virus résistants Efficacité immuno-virologique du traitement antirétroviral essentielle, avec dautres objectifs à rechercher: –Meilleure tolérance possible, à court, moyen et long terme –Amélioration ou préservation de la qualité de vie –Réduction de la transmission mère-enfant du VIH –Réduction du risque de transmission du VIH par un traitement antirétroviral efficace

12 Réponse au traitement : Facteurs prédictifs dune réponse virologique durable après linstauration dun 1er traitement ARV : –Puissance du traitement –Niveau de CV et de CD4 à linitiation –Observance +++ –Vitesse de réduction de CV après instauration du traitement

13 Quand débuter un traitement antirétroviral ? SITUATIONRECOMMANDATIONS Patients symptomatiques (catégories B ou C) Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 < 350/mm 3 (ou < 15 %) Débuter un traitement antirétroviral sans délai (AIa) Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500/mm 3 Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le patient exprime quil nest pas prêt (BII) Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 500/mm 3 Données insuffisantes pour recommander linstauration systématique dun traitement antirétroviral (C) Il est toutefois possible de lenvisager dans les circonstances suivantes (BII) : – charge virale plasmatique > copies/mL – baisse rapide et conrmée des CD4 – co-infection par le VHC ou par le VHB – âge > 50 ans – facteurs de risque cardio-vasculaires – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle

14 Quand débuter un traitement antirétroviral ? Dans tous les cas il est ESSENTIEL de : Préparer linstauration du traitement ARV au besoin par un travail multidisciplinaire pour optimiser ladhésion au traitement et aux soins « Consultations dobservance » « consultation déducation thérapeutique » Observance = élément essentiel du succès thérapeutique et pour la prévention de la progression clinique.

15 Médicaments homologués de linfection par le VIH : AZT ddI ddC d4T 3TC SQV RTV IDV NVP NFV DLV EFV ABC APV LPV/r TDF ENF FTC FPV Nombre de médicaments homologués TPV DRV ATV MVC ETV RTG 2008

16 Trois décennies aux caractéristiques différentes 1980 – 1989 : la mise au point des trithérapies puissantes des traitements plus simples, moins toxiques, plus actifs sur les virus résistants lémergence des premiers médicaments actifs l 1990 – 1999 : l 2000 – 2008 :

17 Inhibiteurs de la fusion cytoplasme Inhibiteurs de la transcription inverse NRTI, NNRTI pénétration Récepteur CD4 Co-récepteurs adhésion fusion ADN viral linéaire non intégré avec 1 ou 2 LTR ARNm non épissé ARNm multi-épissé transcription particule virale mature membrane cellulaire noyau assemblage traduction complexe de pré-intégration ADN proviral intégré protéines de régulation VIH ADN viraux circulaires bourgeonnement Action de la protéase Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV Inhibiteurs de la fusion Daprès Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) :

18 SITES DACTION DES ANTIRÉTROVIRAUX INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE NON NUCLEOSIDIQUES - efavirenz - névirapine - etravirine INHIBITEURS DE PROTEASE - amprénavir - indinavir - nelfinavir - ritonavir - saquinavir - lopinavir - atazanavir - darunavir NUCLEOSIDIQUES - abacavir - didanosine - lamivudine - stavudine - zalcitabine - zidovudine NUCLEOTIDIQUE ténofovir Inhibiteurs dentrée -T20 -maraviroc Inhibiteur dIntégrase - raltegravir

19 Traitement initial Quel traitement proposer ? Choix préférentiels : 2 IN + 1 IP ou 2 IN + 1 INN IN = inhibiteur nucléosidique, INN = inhibiteur non nucléosidique IP = inhibiteur de protéase

20 Schémas validés en 2010 : Choix préférentiels 2 INTIINNTICommentaires TDF/FTC 1 EFV 600 mg x 1Faible barrière génétique dEFV 2 INTIIP/rCommentaires TDF/FTC 1 ATV/r 300/100 mg x 1 DRV/r 800/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2ou LPV/r 800/200 mg x 1 ABC/3TC 2,3 ATV/r 300/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2 1 : précaution en cas dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue dinsuffisance rénale. Surveillance rénale en début de traitement. 2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue dHSR même si HLA B*5701 négatif. 3 : uniquement si CV < c/ml.

21 Schémas validés en 2010 : Choix alternatifs 2 INTIINNTICommentaires TDF/FTC 1 NVP 200 mg x 2 Si syndrome dépressif, contre-indication aux IP, CD4 < 400 chez lhomme, < 250 chez la femme – faible barrière génétique de NVP ABC/3TC 2,3 EFV 600 mg x 1 Association comportant 2 médicaments susceptibles dentraîner un syndrome dhypersensibilité – faible barrière génétique dEFV 2 INTIINNTI ou IP/rCommentaires ZDV/3TC IP/r Intérêt de ZDV en cas de grossesse ou dencéphalite VIH EFV 600 mg x 1 TDF/FTC 1 SQV/r 1000/100 mg x 2 Risque coronarien moindre ABC/3TC 2,3 DRV/r 800/100 mg x 1 Association ABC/3TC + DRV/r non évaluée dans un essai FPV/r 700/100 mg x 2 Efficacité et tolérance similaire à LPV/r 2 INTIINICommentaires TDF/FTC 1 RAL 400 mg x 2 Efficacité démontrée dans un essai randomisé, bonne tolérance, pas dinteractions médicamenteuses ; tolérance cardiovasculaire a priori bonne mais recul limité, faible barrière génétique de RAL 1 : précaution en cas dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue dinsuffisance rénale. Surveillance rénale en début de traitement. 2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue dHSR même si HLA B*5701 négatif. 3 : uniquement si CV < c/ml.

22 Autres associations possibles

23 Abacavir : ZIAGEN* AMM en 1999 Comprimés à 300 mg, solution buvable Posologie: 300 mg x 2 / jpas dintéraction avec les repas Effets indésirables: toxidermie - diarrhées Syndrome dhypersensibilité (3-5 %) Pas de réintroduction +++ CI: Insuffisance hépatique sévère AZT+3TC+ABC: TRIZIVIR ABC+3TC: KIVEXA

24 Ténofovir : VIREAD* AMM en 2002 Comprimés à 300 mg Posologie: 1 cp en une prise au cours dun repas En cas déchec (génotype) ou en première intention Troubles digestifs – hypophosphatémie – néphrotoxicité Actif sur VHB

25 Efavirenz : SUSTIVA* AMM EN 1999 Gélules à 50, 100 et 200 mg, cp à 600 mg Posologie: (Longue demie-vie délimination) prise unique de 600 mg par jour, au coucher Effets indésirables: SNC (50% au début du traitement) : vertiges, insomnie, rêves, pb psy, dépréssion) rashs (10 à 20%) Contre indiqué en cas de grossesse Diminue lASC de lindinavir Baisse dactivité avec la rifampicine Viréad+FTC+Sustiva: Atripla

26 Ritonavir: NORVIR* Inhibiteur de protéase. AMM en 1996 Gélules à 100 mg - Solution buvable 80 mg / ml Posologie: 600 mg x 2 / j avec augmentation progressive des doses, au cours du repas Surtout en association avec autre IP (100 à 400 mg x 2) Effets indésirables:+++ Troubles gastro-intestinaux Paresthésie péribuccales - neuropathie Hématomes chez l'hémophile Augmentation des triglycérides - diabète Surveillance: NFS - transaminases - glycémie

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29 Surveillance spécialisée du patient traité Efficacité clinique et biologique (CD4, ARN-VIH, test de résistance si CV détectable) Tolérance clinique et biologique ; NF et/ou.. transaminases, amylase, lipase, CPK, bicarbonates, glycémie, triglycérides, cholestérol T, HDL et LDL, créatinine, phosphorémie (bilan à moduler selon ARV) Observance ++ Surveillance / traitement des co-morbidités ( hépatites B ou C, IST,.. ) ++ Périodicité à adapter selon les patients

Complications des traitements antirétroviraux

31 VIH, traitement et risque cardio-vasculaire (cœur, cerveau, artères) Le risque cardio-vasculaire est augmenté chez les personnes séropositives. Facteurs de risque sur lesquels on ne peut pas agir : infection par le VIH, âge, sexe, facteurs familiaux… Facteurs sur lesquels il est possible dagir : –Vie quotidienne : tabac, alimentation, activité physique –Graisses et sucre dans le sang –Troubles associés : diabète, hypertension artérielle…

32 Risque cardio-vasculaire : comment agir ? Mêmes conseils que pour « tout le monde », encore mieux !!!!! –Sevrage tabac –Alimentation équilibrée –Activité physique ++++ Et selon la situation : –modifier le traitement anti-VIH –médicament anti-cholestérol, etc.

33 Lipodystrophies (perturbations de la répartition des graisses) Perte de graisse (joues, membres, fesses) : surtout due aux nucléosides (Zerit, AZT (Retrovir, Combivir, Trizivir). Prise de graisse (ventre, seins, nuque) surtout due aux antiprotéases (famille Crixivan, Norvir, Viracept, Kaletra, Telzir…). Mais mécanismes complexes, imparfaitement connus. Certaines personnes sont rapidement atteintes de lipo-dystrophie, dautres pas après des années de traitement…

34 Lipodystrophie 10 Lipoatrophie du visageAugmentation du tour de taille

Lipoatrophie des boules graisseuses de Bichat

36 Lipoatrophie du visage Cou de taureau Bosse de bison

37 Lipo-hypertrophie mammaire et abdominale 11

38 Bosse de bison débutante 12

39 Augmentation du volume de labdomen Fesses plates Accentuation des plis sous fessiers Lipoatrophie des cuisses

40 Survisualisation du réseau veineux superficiel Plissement cutané accompagnant la lipoatrophie des fesses

41 Lipodystrophies : prévention et surveillance Prévention : si possible, traitement présentant moins de risques (notamment : éviter Zerit) Surveillance : poids, tour de taille, de hanche, de poitrine. En parler au médecin si on voit ses joues se creuser, les veines apparaître sur les membres, si le ventre ou les seins grossissent (changement de taille de soutien gorge)…

42 Perte de graisse : quelles interventions ? Si possible, le traitement doit être modifié Si cest insuffisant et si la personne le souhaite : –chirurgie –ou produit de comblement (New Fill…) Perte de graisse sévère des fesses : chirurgie (produit de comblement (BioAlcamid) + si besoin prothèse de fesses). Problème : prise en charge Sécu. Action associative.

43 Prise de graisse : quelles interventions ? Si possible, le traitement doit être modifié Intérêt de lexercice physique régulier et dune alimentation équilibrée Si ce nest pas suffisant et si la personne le souhaite, intervention chirurgicale (« liposuccion »). Prise en charge Sécu sur entente préalable.

44 Troubles métaboliques glucidiques Epidemiologie Anomalie de tolérance au glucose –27 à 30 % des patients traités Hyperinsulinisme (avec risque dévolution vers diabète) –> 40 % des patients traités Diabète de type 2 –5 à 10 % des patients traités –Facteurs de risque Age Obésité tronculaire Antécédants familiaux et personnels danomalies glucidiques Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

45 Diabète sucré Prise en charge Glycémie à jeûn depuis 12h –< 1,10 g/l : pas de traitement –1,10 à 1,26 g/l : mesures diététiques –1,26 à 1,40 g/l : antidiabétique oral non insulino secreteur –> 1,40 g/l : avis spécialisé HbA1c > 7% –Avis spécialisé Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

46 Anomalies métaboliques lipidiques Epidémiologie Patients sous traitement –Hypertriglycéridémie > 2g/l chez 15 à 70 % –Hypercholestérolémie Liée à LDL-cholestérol > 1,6 g/l chez 20 à 50% Avec ou sans HDL-cholestérol < 0,35 g/l Facteurs de risque –Age –Présence diabète –Obésité tronculaire –Antécédents personnels et familiaux Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

47 Anomalies métaboliques lipidiques Hypercholestérolémie HDL-Chlestérol –Facteur protecteur si 0,6 g/l soit 1,5 mmol/l –Facteur de risque si < 0,35 g/l soit 0,9 mmol/l Prise en charge thérapeutique par fibrates Ne pas associer aux statines Surveiller bilan hépatique et enzymes musculaires Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy Diaroseq JM et al. Memento thérapeutique

48 Anomalies métaboliques lipidiques Hypercholestérolémie LDL-Cholestérol –Niveaux dintervention diététique 1,60 g/l soit 4,1 mmol/l 1,3 g/l soit 3,4 mmol/l si 2 FR ou maladie coronaire Niveau dintervention diététique + thérapeutique Prévention I aire 0 FR 1 FR 2 FR > 2 FR Prévention II aire Maladie coronaire g/l1,31,61,92,2 mmol/l3,44,14,95,7 Facteurs de risque (FR) Obésité Tabagisme Inactivité physique Diabète HTA Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy Diaroseq JM et al. Memento thérapeutique

49 Troubles métaboliques Niveaux dintervention - Synthèse Triglycérides < 2g/l > 2g/l > 10g/l ou HDL-C < 0,35g/l Pas de traitement Mesures diététiques Fibrates Cholestérol LDL-C >1,60 g/l LDL-C >1,30 g/l HDL-C <0,35 g/l Statines Statines si FDR associé Fibrates Glucose < 1,10 g/l De 1,10 à 1,26g/l De 1,26 à 1,40g/l > 1,40 g/l Pas de traitement Mesures diététiques Metformine Avis dun spécialiste Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

50 Risque cardiovasculaire (2) Hypertension Artérielle Incidence chez les patients infectés par le VIH Patients sous HAART : 21% Patients sans HAART : 13% Risques chez patients VIH –Classiques Tabac Âge Surpoids Terrain familial –Autres facteurs Dysfonction endothéliale Infection et inflammation chronique Troubles de lhémostase P = 0.20 Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

51 Risque cardiovasculaire (3) Maladie coronaire et population VIH Epidémiologie –Incidence infractus / population générale –Sur-risque lié à la durée du traitement ARV (surtout IP) Prise en charge –Score de risque cardiovasculaire Selon les FR (score de Framingham, PROCAM) –Aspirine Selon le risque, faible posologie ( mg), sauf contre- indication Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

52 Anomalies osseuses Épidémiologie Facteurs de risque identifiés (ostéoporose) –Amaigrissement (récent ou passé) –Alcool –Hypogonadisme –Immobilisation –Tabagisme Facteurs de risque identifiés (ostéonécrose) –Prise de corticoides –Tabagisme –Durée dexposition aux HAART Prévalence Pathologie Patient VIHPopulation généraleT score Ostéoporose2 à 10 %0 à 2 %< -2.5 Ostéopénie20 à 58 %10 %< -1 Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

53 Ostéoporose Prise en charge Dépistage –Pas dexamen biologique utile – Marqueurs de résorption osseuse – Marqueurs de formation osseuse –Dépistage systématique non recommandé –Ostéodensitométrie ciblée Traitement –Supplémentation calcique et vitamine D si carence dapport –Traitement / biphosphonates recommandé si ostéoporose associé à risque de fracture Prévention –Maintenir apports en calcium suffisants –Éviter amaigrissement –Maintenir une activité physique –Proscrire le tabagisme –Eviter les corticoïdes au long cours Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

54 Ostéonécrose Prise en charge Pas de spécificité / population générale Vigilance +++ si –Hypertriglycéridémie importante et/ou –Traitement antérieur par corticoïdes Si suspicion clinique Si radiographie normale Scintigraphie osseuse IRM Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe dexpert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

55 Indications thérapeutiques et / ou choix des molécules à moduler selon : Effets indésirables des médicaments Observance ++ (et risque de résistance associé) Facteurs de risque cardio-vasculaire Désir denfant Coinfection VIH-VHC ou VHB Co-morbidité ( dépression.. ) Traitement associé (anti BK ++) Age

56 Importance de lobservance Niveau dobservance requis très élevé –Observance < 95% : risque déchappement virologique Pour un traitement en deux fois/ jour : 95% dobservance = moins dune erreur/sem (oubli de prise, non-respect des contraintes alimentaires, décalage de plusieurs heures) Déterminants de lobservance sont multiples : –Liès au traitement : efficacité, influence négative majeure des symptômes perçus et attribués au traitement par le patient, sur lobservance –Liés au patient : rythme de vie, pathologie associée (dépression, troubles digestifs,…) –Évaluer la situation du patient de façon globale, linformer des objectifs du traitement et des effets indésirables

57 Observance Recommandations : –Efficacité démontrée des interventions structurées destinées à améliorer lobservance –Promouvoir la formation spécifique des équipes soignantes au soutien à lobservance –Organiser des consultations spécifiquement dédiées à léducation thérapeutique au sein des établissements ou réseaux de santé

58 LIMITES DES TRITHERAPIES Réponse virologique inconstante et résistance aux antirétroviraux Impact sur la qualité de vie Complications iatrogènes en particulier métaboliques Absence d éradication du VIH