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La contraception estroprogestative : comment déterminer son choix? Christian Jamin jamin.ch@gmail.com

Conflits d’intérêt sur ce thème 2007-2008-2009-2010 Crédit de recherche ou support financier (honoraires pour action de formation) d'un laboratoire pharmaceutique ou d'une entreprise commerciale: néant Consultant ou membre d'un Comité d'expert d'un laboratoire pharmaceutique ou d'une, entreprise commerciale: Merck-Serono-Théramex, Organon-Schering Plough-MSD, HRA pharma Action de promotion ("speaker bureau") d'un laboratoire pharmaceutique ou d'une entreprise commerciale néant Employé ou affilié à un laboratoire pharmaceutique ou une entreprise commerciale: néant Possession d'actions d'un laboratoire pharmaceutique ou d'une entreprise commerciale: néant

La contraception en France est dominée par la pilule OP La contraception hormonale est très utilisée en France alors que dans le monde c’est le DIU qui domine. CO OP contraception orale œstroprogestative Enquête BVA, Les Français et la contraception, mars 2007

Utilisation de la contraception orale et des DIU au Cuivre en fonction de l’âge   AVANT 25 ANS C.O. 48% DIU 2% Aucune 40% APRES 35 ANS C.O. 20% DIU 21% Aucune 33%

La contraception orale a t elle démérité?

Critères de choix Contre indications, risques Efficacité Tolérance BNC Choix de la femme: naturel, remboursement, idées préconçues, avantages allégués

Mortalité et contraception orale * * * Hannaford BMJ 2010 one line

Mortalité chez les utilisatrices « ever » * * * * Hannaford BMJ 2010 one line

Critères de choix Contre indications, risques Efficacité Tolérance BNC Choix de la femme: naturel, remboursement, idées préconçues, avantages allégués

Risque thromboembolique veineux Van Hylckama BMJ 2009;

Risque relatif de thrombose veineuse suivant la dose d’éthinyl estradiol Transnational study après ajustement pour la durée totale d’utilisation Lewis, Hum Reprod, 1999;14:1493-9

RR de thrombose veineuse * * * * * * Lidegaard BMJ 2009

TEV suivant le progestatif Lidegaard BMJ 2009

ORs for VTE, 3rd versus 2nd generation OCs Adjustment for duration of use/ Matching by exact year of birth - + + + + + + + + ORs for VTE, 3rd versus 2nd generation OCs No. of cases /controls WHO-DG Jick-CC-D Transnat-D LETS-I-D AAH Meditel-DG Pharmo-DG LETS-II-DG MediPlus-I-D Lidegaard-DG MediPlus-G-DG Farmer-cc-D Transnat-st-DG Transnat-sw-DG Transnat-re-DG MediPlus-II-D Cox analysis-DG .25 .5 1 2 4

Risque thromboembolique veineux suivant la voie d’administration des estrogènes 6,8 Etude ESTHER 2003 : cas (155) - témoins (381) Estrogènes par voie orale 3,5 Risque relatif exprimé en Odds ratio et IC 95% Estrogènes par voie cutanée 1,8 Risque spontané Sans traitement 1,6 1 0,9 0,5 Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):428-32

Facteurs de risque de thrombose veineuse Seul Antécédents de phlébite Thrombophilie acquise (post partum) ou congénitale Associés Poids Âge Immobilisation Antécédent familiaux sans thrombophilie détectée

RR d’IdM suivant l’âge méta analyse Khader 2003;68: 11-7

RR d’IdM méta analyse * * Spitzer Evidence-based Obstet Gynecol 2003;5:126-7

Risque d’IDM et d’AVC suivant le type de progestatif des CO OP OR Méta analyse du risque artériel sous CO OP Dans cette autre méta analyse le risque d’infarctus du myocarde est plus faible sous contraceptif de troisième génération. En revanche il n’y a pas de différence entre les produits pour le risque d’accidents vasculaires cérébraux IDM : infarctus du myocarde, AVC : accident vasculaire cérébral ischémique infarctus ׀ AVC Baillargeon. JCEM 2005;90:3863-70

RR d’IdM * Margolis Fertil Steril2007;88:310-6

Facteurs de risque d’IdM Seul HCT HTG? HTA Diabète En association Antécédents familiaux accident précoce Tabac Âge Insulino résistance tour de taille

Facteurs de risque d’AVC Seul HCT HTG? HTA Diabète Migraines avec aura En association Antécédents familiaux accident précoce Tabac Âge Insulino résistance Migraines sans aura

Cancer et OP * * * * Hannaford BMJ,2007,on line

RR de cancer suivant l’âge de femmes ayant utilisé une CEP Hannaford BMJ 2007

Mortalité par cancer et CO * * * * Hannaford BMJ 2010 one line

Que reste t il des risques? Les phlébites souvent prévisibles par l’interrogatoire la baisse des doses en a diminué le risque Il n’y a plus d’infarctus avec les pilules modernes si respect des règles de prescription Idem pour les AVC Diminution globale des cancers et pas d’augmentation des cancers du sein

De plus Elle ne fait pas grossir Elle ne rend pas stérile Elle ne diminue pas la libido Mais encore et surtout elle a été l’outil qui a amené la femme à l’égal de l’homme pour la gestion de sa sexualité et de sa parentalité mais aussi de ce fait pour sa vie affective sociale et professionnelle

Critères de choix Contre indications, risques Efficacité Tolérance BNC Choix de la femme: naturel, remboursement, idées préconçues, avantages allégués

Efficacité pratique des méthodes de contraception en France 27/03/2017 Probabilité d'échec 12 mois Méthodes de contraception Utilisation parfaite Utilisation courante   Pilule 0,3 2,4 DIU 0,1-1,5 1,1 Préservatif 2 3,3 Retrait 4 10,1 Spermicides, éponges 8 21,7 Moreau Human Reprod, 2007- Trussell Contraception, 2004

Indices de Pearl de différents contraceptifs OP tri-GSD 30EE/75GSD 30EE/3000DPN tri-LNG 35EE/250NGM Gracial Marvelon We have compared different studiesassessing the Pearl Indices (PI) for intention to treat protocols of different oral contraceptives. From this graph it can be seen that basically there is no real difference between the oral contraceptives. The PI reflects the number of pregnancies occurring when 100 women use a contraceptive for one year. This slide shows that all products are ver reliable. References to PIs (ITT): 30EE/3000PDN: Huber J, Foidart JM, Wuttke W, et al. Efficacy and tolerability if a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:25-34 tri-GSD: Weber-Diehl F, Unger R, Lachnit U. triphasic combination of ethinylestradiol and gestodene - long-term clinical trial. Contraception 1992;46:19-27 tri-LNG: Woutersz TB, Korba VD. Five-year, multicenter study of a tri-phasic, low-dose, combination oral contraceptive. Int J Fertil 1988;33:406-10 35EE/250NGM: Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. The efficacy and tolerability of norgestimate/ethinylestradiol (250 mcg norgestimate/35 mcg ethinylestradiol: results of an open multicenter study59,701 women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1963-8 30EE/75GSD: Brill K, Norpoth T, Schnitker J, Albring M. Clinical experience with a modern low-dose oral contraceptive in almost 100,000 users. Contraception 1991; 43: 101-10 Mercilon Laurina 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 Pearl Index L’IP typique dépend de la tolérance a l’oubli donc de l’index de sécurité

Grossesses non prévues: des échecs de contraception 27/03/2017 30% de grossesses non prévues  2/3 surviennent sous contraception Bajos Human Reprod, 2003-Bajos Pop & Soc, 2004

Les IVG en France selon l’âge 46% d’IVG médicamenteuses en 2006 74% dans le secteur public Vilain dress 2008;659

L’observance une femme sur trois oubli une pilule par mois La persistance: le point faible de la contraception: 50% d’arrêt à 6 mois L’accessibilité la prescription et le prix Apporter une contraception efficace même en présence de contre indications

Adhésion Une efficacité théorique menacée par les arrêts prématurés Beaucoup de femmes arrêtent prématurément leur contraception orale 30 à 50 % durant la première année la plupart dans les six premiers mois 11% le premier mois 50 % des adolescentes l’arrêtent dans les trois premiers mois les nouvelles utilisatrices abandonnent plus souvent que les autres 59% des arrêts pour effets secondaires Rosenberg Contraception 1995;51:283-8

Que se passe-t-il quand une femme arrête sa contraception orale ? 42 % arrêtent sans consulter 19 % arrêtent sans utiliser d’autre méthode 70 % choisissent par la suite une méthode moins efficace Rosenberg Contraception 1995;51:283-8

Les moments de l’échec 50% des femmes ont changé de situation contraceptive dans les 6 mois qui précèdent l’IVG Fréquence des arrêts et changements de méthodes

Comment améliorer l’adhésion? Durée d’action Prise continue Effets secondaires BNC Prix

Comment améliorer l’adhésion? Durée d’action Prise continue Effets secondaires BNC Prix

Efficacité des méthodes Taux de grossesse (%) des méthodes contraceptives Emploi typique vs. utilisation parfaite durant les 12 premiers mois 14% ? ? 40 Recommendations for adapting selected practices in contraceptive use

Comment améliorer l’adhésion? Durée d’action Prise continue Effets secondaires BNC Prix

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Probabilités cumulées d’arrêt au cours du temps Probabilités cumulées d'arrêts contraceptifs pour des raisons liées à la méthode 27/03/2017 Probabilités cumulées d’arrêt au cours du temps Moreau Human Reprod, 2009

Causes des arrêts de pilule (USA) 85% des switches pour saignements, ce n’est pas le volume qui importe mais le prédictibilité Rosenberg AJOG 1998;179:577-82

Abandon de la contraception orale pour effets indésirables (Europe) Irrégularités non comptabilisées. En Europe prise de poids et céphalées= causes principales.Différences socio-culturelles nettes. Irrégularités et prise de poids( réelle ou ressentie comme telle)=2 causes principales d’arrêt. Fuchs 1996

NuvaRing® vs Jasmine® : résultats sur le poids Poids et contraception hormonale : anneau vs 30EE/DRSP La faible dose d’EE2 absorbée et l’absence de pic d’œstradiol ne donnent pas de rétention hydro sodée et l’évolution pondérale sous Nuvaring ® est identique à celle observée sous Jasmine ® 1Nuvaring, 2Jasmine Ahrendt. Contraception 2005;72:234 poids

Dose d’EE  = incidence saignements  Estimation de l’incidence des saignements irréguliers en fonction de différents dosages en EE femmes avec saignements irréguliers La baisse des doses d’EE2 des contraceptifs oraux a permis de faire baisser le taux d’accidents mai sans modifier réellement la tolérance au prix d’une altération du contrôle du cycle.

Saignements irréguliers NuvaRing versus pilules à 30 µg d’EE2 The incidence of irregular bleeding with NuvaRing was compared with a COC containing 30 μg EE and 150 μg levonorgestrel (30 EE/150 LNG). As for the large efficacy study, the incidence of irregular bleeding with NuvaRing was approximately 5%. However, the incidence of irregular bleeding with NuvaRing was substantially lower than with 30 EE/150 LNG. The greatest difference between treatments was seen at cycle 1, but this may be due to the difference in starting days, relative to the menstrual bleed, of the two methods. With the exception of the first cycle, the study did not have enough power to show a statistically significant difference between the two methods in irregular bleeding. However, the data for each method are in line with those observed in large non-comparative efficacy studies for each product. This suggests that the difference observed between products in this study will be repeated in larger comparative studies. These studies are currently being undertaken. Bjarnadóttir et al, Am J Obstet Gynecol, 2002;

effets secondaires Poids les co op ne font pas grossir. Petite rétention d’eau moindre avec drospirénone et Nuvaring Saignements plus importants si doses plus faibles moindre avec Nuvaring Peu de différences pour les effets estrogénodépendants Acné moindre avec 3ème et 4ème génération pas de différence entre les produits Sécheresse vaginale moindre avec Nuvaring

Contrôle du cycle anneau1 vs 30EE/DRSP2 Incidence des saignements irréguliers (cycles 2-13) anneau vs 30EE/DRSP: anneau : 3,6 à 6,2 % ; 30EE/DRSP: 4,7 à 10,4 % Même résultat si l’on compare Jasmine et Nuvaring ® p < 0,05 1Nuvaring, 2Jasmine Milsom. Hum Reprod 2006

Nausées et contraception hormonale NuvaRing versus COC 15 et 20  % Incidence des nausées Étude randomisée prospective (n = 280) NvR (n=94) ; 15/GSD (n=92) ; 20/LNG (n=94). Sabatini,Contraception, 2006;

Irritabilité et contraception hormonale NuvaRing versus COC 15 et 20  Incidence de l’irritabilité % Étude randomisée prospective (n = 280) NvR (n=94) ; 15/GSD (n=92) ; 20/LNG (n=94). Sabatini,Contraception, 2006;

Dépression et contraception hormonale NuvaRing versus COC 15 et 20  % Incidence du symptôme   dépression Étude randomisée prospective (n = 280) NvR (n=94) ; 15/GSD (n=92) ; 20/LNG (n=94). Sabatini,Contraception, 2006;

Mastodynies et contraception hormonale NuvaRing versus COC 15 et 20  % Incidence des mastodynies Étude randomisée prospective (n = 280) NvR (n=94) ; 15/GSD (n=92) ; 20/LNG (n=94). Sabatini,Contraception, 2006;

Céphalées et contraception hormonale NuvaRing versus COC 15 et 20  % Incidence des céphalées Étude randomisée prospective (n = 280) NvR (n=94) ; 15/GSD (n=92) ; 20/LNG (n=94). Sabatini,Contraception, 2006;

Sécheresse vaginale NuvaRing versus COC 15 et 20  % Incidence de la sécheresse vaginale Étude randomisée prospective (n = 280) NvR (n=94) ; 15/GSD (n=92) ; 20/LNG (n=94). Sabatini,Contraception, 2006;

BNC Dysménorrhée Acné hirsutisme chute de cheveux Syndrome ,prémenstruel Anémies hyposidérémies Fluctuations de l’humeur Cycles réguliers et prévisibles Périménopause

Le contrôle du cycle et les règles Régularisation du cycle, règles prédictibles Baisse du volume des règles (-50%), moins d’anémies, de carence martiale, d’asthénie Amélioration de la dysménorrhée (90% des femmes jeunes), baisse de la consommation d’AINS Espacer les règles, sauter un ou plusieurs épisodes

Les pathologies gynécologiques Moins de fibromes Traitement de la dysménorrhée de l’endomètriose et de l’adénomyose, moins de récidives en post chirurgie Amélioration des fluctuations de la thymie, du syndrome prémenstruel et de la dysphorie prémenstruelle Traitement des migraines cataméniales Sa prescription a été l’acteur majeur de la prise en charge médicale des femmes

L’hyperandrogénisme Diminue la sécrétion des androgènes ovariens et élève la TeBG diminuant ainsi la testostérone biodisponible Ralenti la pousse du poil traite l’hirsutisme modéré en particulier dans le cadre de l’ovaire polykystique Synchronise le cycle du cheveu et ralenti la chute

L’hyperandrogénisme Traite l’acné modérée en rapport (OPK) ou non avec une hyperandrogénie Réduit les lésions inflammatoires et non inflammatoires 5 études randomisées versus placébo le prouve dont une avec Leeloo Les études comparatives en double aveugle ne montrent pas de supériorité de telle ou telle pilule sur une autre y compris les études qui comparent à un produit revendiquant cette vertu

La péri et post ménopause Traitement du syndrome climatérique de la péri ménopause Régularisation du cycle et du volume des règles de la périménopause Prévention de la perte osseuse de la périménopause Traitement substitutif de la ménopause précoce

estroprogestatif progestative CI DIU Dites naturelles

Intolérance et contre-indications aux œstrogènes: tolérance 0 La baisse des doses d’œstrogènes oraux ou artificiels et le changement vers tel ou tel progestatif ne changent rien au problème

Amélioration de l’efficacité contraceptive Tant que le contrôle du cycle ne sera pas amélioré restera une méthode de seconde intention BNC: hyper estrogénie

Ovulation inhibition Concentration maximale de progesterone Cerazette 30 µg LNG Cycle de traitement Cycle de traitement Progesterone 7 12 7 12 (N=30) (N=29) (N=29) (N=28) < 10 nmol/l 97% 97% 34% 50% 10-30 nmol/l 3% 0% 28% 11% > 30 nmol/l 0%* 3%* 38% 39% * p < 0.001 par rapport à 30 µg LNG Rice Hum Reprod 1999; 14: 982-5

Inhibition de l’ovulation

Oestradiolémie lors de la contraception macroprogestative E2 pg/ml auteur Acétate de Chlormadinone 20 11 3 6 12 45 +/- 9 55 +/- 12 34 +/6 23 Pelissier 1987 Pelissier 1991 Ac de Nomestrol 36 144 3-11 39,8 +/- 10 26,7 +/- 3,5 42 +/- 25 Basdevant 1991 Cohen Promégestone 2 30,8 +/- 23 35 +/- 3 Blacker 1986 Van den Linden 85

estroprogestatif Contre indication des estroprogestatifs loi du « tout ou rien » Efficacité (Cerazette® ) progestative CI Macroprogestaifs réservés aux hyper estrogénies ne pas les proposer si risque artériel DIU Implant Observance pas en première intention Une place à part pour Implanon ® Dites naturelles

estroprogestatif progestaif Choix DIU Dites naturelles

Efficacité des méthodes Taux de grossesse (%) des méthodes contraceptives Emploi typique vs. utilisation parfaite durant les 12 premiers mois 14% From: Recommendations for adapting selected practices in contraceptive use 71

Contrindications: risques infectieux =stabilité affective principalement risque lors de la pose Efficacité très bonne pas de différences entre Cu et LNG LNG en principe réserver aux utérus pathologiques qui saignent endométriose adénomyose hyperplasie de l’endomètre et aux femmes qui saignent sous DIU Cu

estroprogestatif progestaif Choix DIU Dites naturelles

Grossesses non prévues: des échecs de contraception 27/03/2017 30% de grossesses non prévues  2/3 surviennent sous contraception (Bajos Human Reprod 2003-Bajos Pop & Soc, 2004).

Préservatifs: protection des IST Très mauvaise efficacité grande pourvoyeuse d’IVG Regain d’utilisation du fait du « respect de la nature » Contraception d’urgence peu et mal utilisée efficacité sur estimée Ellaone® amélioration de l’efficacité

Conclusions La hiérarchie des critères de choix est très mal respectée Les contre-indications critère de premier choix à peu près suivi Le critère d’efficacité est le plus souvent relégué derrière de pseudo avantages de tolérance et de sécurité

Conclusions 2 Faibles doses moins de phlébites IdM Phlébites 2ème génération? Rétention d’eau drospirénone anneau Secheresse vaginale anneau Acné pilosité 3 et 4ème génération 30 mcg persistance: patch? Anneau? prise continue? Tolérance, Prix remboursement Ecoute adaptation respect de contre-indications