Opiacés & Substitution Docteur Eric Guillem ECIMUD Lariboisière Consultation cannabis Lariboisière CSAPA Espace Murger Fernand Widal INSERM U705 CNRS UMR8206

Principaux opiacés Opium Héroïne Codéine, codéthyline Morphine Sulfate de morphine (skénan®, moscontin®) Buprénorphine (temgésic, subutex®) Chlorydrate de méthadone (méthadone®)

Sevrage héroïne · 12h: bâillements, larmoiement, rhinorrhée, mydriase, sueurs, angoisse · J1: majoration des signes avec apparition de contractures musculaires, irritabilité, insomnie, anorexie, nausées, myalgies, crampes abdominales, frissons · J3: symptômes somatiques (diarrhée, vomissement, déshydratation, tachycardie, HTA, angoisse majeure) · J8: régression de la symptomatologie avec possible persistance d’une anxiété avec insomnie et asthénie

Sevrage substitution Méthadone® : pic du manque à partir du cinquième jour Subutex® : pic du manque à partir du troisième jour Durée moyenne du sevrage physique : 3 semaines

Historique Laboratoires Bayer (Autriche) synthèse méthadone, comme succédané de la morphine pour les troupes Hypothèse biologique de Vincent Dole et Mary Nyswander (1963) : Cycle « dysphorie-état de manque » et dépendance Hypothèse comportementale de Wikler : Dépendance définie comme un conditionnement opérant. Théorie de l ’extinction, donc usage d’antagonistes

Historique Programmes expérimentaux pour les premiers (# 40) patients en France I.N.S.E.R.M. (1973) Méthadone (A.M.M. en 1995) Buprénorphine haut dosage (Subutex®) (A.M.M. en fév 1996) En France en 2007 : 120 000 personnes sous substitution aux opiacés : 80% (96 000) sous subutex® et 24 000 sous méthadone® 150 000 héroïnomanes

Objectifs de la substitution Diminuer l’usage de la voie intraveineuse Stabiliser la consommation de toxiques illicites Favoriser l’insertion des toxicomanes dans des processus thérapeutiques et sociaux Élaborer une vie sans dépendance Henrion. Bull Acad Med 1997.

Chlorhydrate de méthadone Opiacé de synthèse, agoniste pur des récepteurs µ Molécule lipophile, stockage dans tissus graisseux : poumons, foie, rein, cerveau absorbée par le tractus digestif, métabolisation niveau hépatique (cytochromes p450) Demi-vie entre 24 et 36 heures

Chlorhydrate de méthadone Dose létale moyenne est de 1 mg/kg dans 1 cas sur 2 chez un sujet non dépendant aux opiacés Diminution de la tolérance des opiacés avec le temps en période de sevrage (risque d’overdose à la reprise) Polyconsommations et risque d’arrêt respiratoire : Benzodiazépines +++, alcool +++, comorbidité hépatite

Chlorhydrate de méthadone Effets Cliniques : Très rare dysphorie, action analgésique centrale (qui s’atténue avec le temps), myosis (qui disparaît au-delà de un an), vasodilatation périphérique (effet α), troubles génito-urinaires (rétention, libido), antidiarrhéique

Chlorhydrate de méthadone Effets Secondaires : Sueurs, troubles digestifs (constipation, nausées), de l’appétit, du sommeil (insomnie), de la libido, douleurs articulaires, rash cutané, effets narcotiques (euphorie, somnolence), OMI, hypotension, bradycardie, poids ++ Atténuation voire disparition avec le temps de certains effets II aires

Chlorhydrate de méthadone Contre-indications absolues : - Insuffisance respiratoire sévère - Hypersensibilité à la méthadone - Mineur de moins de 15 ans

Chlorhydrate de méthadone Contre-indications relatives : Insuffisances respiratoire, rénale, hépatocellulaire, surrénalienne, traumatisme crânien, hypertension intracrânienne, hypothyroïdie, hypertrophie prostatique, état convulsif, intoxication alcoolique aiguë, delirium tremens, syndrome abdominal douloureux d’étiologie inconnue

Chlorhydrate de méthadone Co-prescriptions et associations : Inducteurs du métabolisme oxydatif hépatique (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, amitriptyline, IRS, …) peuvent induire un syndrome de manque Inhibiteurs des enzymes hépatiques à cytochrome p450 : antirétroviraux antiprotéases (indinavir, saquinavir, ritonavir..) peuvent entraîner une augmentation des taux sériques

Chlorhydrate de méthadone Co-prescriptions et associations : Antidépresseurs I.M.A.O. contre-indiqués Méthadone peut augmenter les taux sériques de l’AZT favorisant les effets IIaires (hémato et neurologiques), potentialisation de l’interféron  possible Association avec dextropropoxyphène à forte dose induit un risque d’hypoglycémie grave et de mort subite

La Méthadone ® : indications Pas de consensus, mais quelques règles : Critères toxicomaniaques : - Dépendance avérée aux opiacés (examens clinique et urinaires) et ancienne (minimum 5 ans?) - Retentissement sur insertion sociale - Echecs répétés avec substitution par autres produits - Polytoxicomanie : contre-indication? Question de contrôle - Comorbidité somatique - Toxicomanie à la seringue

La Méthadone ® : indications Critères Psychopathologiques et Psychiatriques : - Motivations et implication - Institutionnalisation - Comorbidité psychiatrique

Galéniques & prix (2010) Méthadone® sirop 5 mg 1,14 € 1 unidose Méthadone ® gélule 1 mg 3,17 € 7 gélules 5 mg 5,14 € - 10 mg 5,89 € - 20 mg 7,39 € - 40 mg 8,03 € - Remboursement Sécurité sociale à 65 %

La Méthadone ® : Titration Phase d’induction: - Dose initiale (20 à 40 mg) + réévaluations - Augmentation progressive - Méthadonémie résiduelle : 15-30 mg/l - Dose moyenne en France entre 60 et 80 mg (20 à 120 mg) Phase de maintien: de quelques mois à plusieurs années

La Méthadone ® : Titration Phase de réduction: - Diminution progressive mensuelle de 10% - Seuil entre 20 et 30 mg - Sevrage hospitalier, ambulatoire ? Traitement de la douleur : - Tolérance de l’effet analgésique avec le temps - Association avec antalgique opiacé ou non - Tolérance croisée

Buprénorphine haut dosage : Subutex ® Dérivée de la thébaïne (alcaloïde de l’opium) Agoniste partiel récepteurs µ et antagoniste récepteurs kappa Molécule lipophile Absorption tractus digestif quasi-nulle, prise sublinguale seule efficace, évitant de plus le premier passage hépatique Demi-vie entre 20 et 25 heures Comprimés sublinguaux dosés à 0,4 mg 2 mg et 8 mg 8 mg de subutex ® correspondent à 60 mg de méthadone

Buprénorphine haut dosage : Subutex ® Effets cliniques et effets secondaires : cf. méthadone Contre-indications et précautions d’emploi : cf. méthadone BZD, alcool +++

Subutex ® et associations médicamenteuses Codéine et associations : codéine ®, codoliprane ®, dafalgan-codéiné ®, néo-codion ®, viscéralgine ®, efferalgan-codéiné ® Autres morphiniques agonistes et associations : antalvic ®, di-antalvic ®, dicodin ®, moscontin ®, propofan ®, skénan ® Morphiniques ago-antagonistes : fortal ®, nubain ® Benzodiazépines et autres dépresseurs du SNC I.M.A.O. Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P3A4 : anti-rétroviraux, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine..

Galéniques & prix (2010) Subutex® glossette 0,4 mg 2,89 € 7 glossettes Remboursement Sécurité sociale à 65 %

Ordonnances sécurisées Obligatoires pour les seules prescriptions qui relevaient du carnet à souches : Médicaments classés comme stupéfiants Décret du 31 mars 1999 prévoit le remplacement du carnet à souches à partir du 01 juillet 1999 Rédaction: Nom, prénom, sexe, âge du patient Identification du prescripteur (numéro ADELI) Prescription en toutes lettres (voie d’administration, nombre d’unités thérapeutiques par prise, dosage, nombre de prise et date)

Ordonnances sécurisées Méthadone : 14 jours Buprénorphine (temgesic®, subutex®) sulfate de morphine (moscontin®, skénan®) : 28 jours Flunitrazépam (Rohypnol®) 1 mg boîte de 7 : 14 jours Clorazépate dipotassique (Tranxène ® 50 mg) n’existe plus en cp, mais en forme injectable

Réglementation Prescription Méthadone ® Dépendance aux opiacés évaluée par le praticien + contrôle urinaire (opiacés hors méthadone) Primo Prescription en Centre de Soins, d’Accompagnement et de Prévention en Addictologie (CSAPA), en hôpital ou en Service de Médecine et de Psychiatrie Pénitentiaires (SMPP) puis possibilité de suivi en médecine de ville

Réglementation Prescription Méthadone ® Ordonnance rédigée en toutes lettres tant pour la date, les dosages que les posologies Nom, prénom, sexe, poids Nom et adresse de la pharmacie Durée maximale de prescription : 14 jours Ordonnance sécurisée N° ADELI du prescripteur

Réglementation Prescription Méthadone ® Posologie maximale recommandée: 100 mg/j (sans contrainte) Délivrance en CSAPA (ex CSST), en pharmacie délivrance fractionnée possible (7 j) Contrôles urinaires en CSAPA, à l’appréciation du médecin en ville Arrêté du 08.02.2000 (J.O. 16.02.2000)

Réglementation Prescription Subutex ® Dépendance aux opiacés évaluée par le praticien Initiation et suivi en médecine de ville ou en CSAPA (ex CSST) ou milieu carcéral (SMPP) Durée maximale de prescription: 28 j Posologie maximale recommandée: 16 mg/j (sans contrainte) Délivrance en CSAPA ou en pharmacie délivrance fractionnée possible (max 7 j) Contrôles urinaires non prévus Arrêté du 20.09.1999 (J.O. 24.09.1999)

Critères d’arrêt de la substitution · Décision du patient ou du prescripteur ? · Statut des autres consommations ? · Lorsque le produit n’est plus considéré par le patient comme une drogue mais comme un médicament… dont il n’a plus besoin ? · Aucun consensus dans la littérature… · Mais on a le temps….. durées moyennes >> 5 ans

Réglementation Prescription du moscontin ® et du skénan ® Pas d’indication dans le cadre de la substitution aux opiacés

Maternité et Substitution La méthadone, le subutex, comme l’héroïne n’ont pas d’effet tératogène prouvé. Mais, risque de mort in utero, retard croissance staturo-pondéral, perturbation développement psychomoteur (héroïne). État de manque délétère pour fœtus. Hémodilution en fin de grossesse. Etat de manque chez le nouveau-né : traitement symptomatique, échanges peau/peau, morphine exceptionnelle.

Maternité et Substitution La méthadone® passe dans le lait maternel. La décision d'allaitement dépend de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour l'enfant. La méthadone pourrait prévenir chez le nouveau-né la survenue d'un syndrome de sevrage consécutif à une imprégnation opiacée in utero Subutex® : Du fait du passage de la buprénorphine et de ses métabolites dans le lait maternel et des données cliniques insuffisantes, il est recommandé par précaution d'éviter d'allaiter en cas de traitement.