Pharmacologie et alcool Yann Le Strat Psychiatre, Hôpital Louis Mourier

Plan Pharmacologie de la dépendance Traitements médicamenteux Voie mésolimbique Biologie du renforcement Traitements médicamenteux Du sevrage De l’alcoolodépendance

Effet renforçateur

Biochimie du renforcement Neurone dopaminergique Récepteurs dopaminergiques Récompense Récepteurs GABA-A Neurone GABA Aire Tegmentale Ventrale N. Accumbens

Biochimie du renforcement Effets GABAergiques Interaction avec le récepteur GABA-A Effets sédatifs et anxiolytiques Sevrage Effets Dopaminergiques [ ]° dopamine mesolimbique Renforcement, récompense

Biochimie du renforcement Récepteur k Neurone glutamatergique Neurone inhibiteur Récompense Récepteurs m Neurone Inhibiteur GABA Récepteurs Opioides Presynaptiques

Biochimie du renforcement Récepteur k Neurone dopaminergique Neurone glutamatergique Neurone inhibiteur Récepteurs dopaminergiques Récompense Récepteurs m Récepteurs GABA-A Neurone GABA Neurone Inhibiteur GABA Récepteurs Opioides Presynaptiques Aire Tegmentale Ventrale N. Accumbens

Biochimie du renforcement Activation du système Opioïde Renforcement, récompense (Mu) Aversion (Kappa) Craving Effets Glutamatergiques Blocage des NMDA-R (effet allostérique) Effets sédatifs/ Hypnotiques Sevrage Effets Sérotoninergiques Aversion

Neuropharmacologie - Résumé Symptôme Système ou récepteur Euphorie/ Plaisir Dopamine, Opioïdes Anxiolyse  GABA Sédation/ Amnésie  GABA +  NMDA Nausée 5HT3 Sevrage GABA, NMDA

Traitements médicamenteux Traitement du sevrage Benzodiazépines Traitements de l’alcoolodépendance Disulfiram Naltrexone (Revia ®) Acamprosate (Aotal ®) Topiramate (Epitomax ®) Baclofène (Lioresal ®)

Valium ® (Diazepam) : Traitement de référence Le sevrage Vit B1 B6 Hospitaliser ou non ? Benzodiazépines ++ Posologie souvent trop faible Demi-vie moyenne ou longue Seresta ® (Oxazepam) Si problème hépatique Ne sont pas efficaces + Valium ® (Diazepam) : Traitement de référence MgSO4 Neuroleptiques Clonidine Antipsychotiques Atenolol Anti-emetiques

Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE Moins de médicament - Implication infirmière Hospitalisation courte

CIWA-r (8 items) Ex : Item 1) Nausées et vomissements Autres items 0 : pas de nausées 1 : nausées rares 4 : nausées intermittentes avec efforts de vomissements 7 : nausées constantes et vomissements Autres items Anxiété Agitation Orientation Troubles tactiles Troubles auditifs Troubles visuels Céphalées

Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE Moins de médicament - Implication infirmière Hospitalisation courte

Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE Moins de médicament - Implication infirmière Hospitalisation courte Dose horaire Exemple: Valium ® 10 mg ttes les 3h Pratique - Plus de médicament Ambulatoire possible - Moins de contacts infirmiers

Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE Moins de médicament - Implication infirmière Hospitalisation courte Dose-horaire Exemple: Valium ® 10 mg ttes les 3h Pratique - Plus de médicament Ambulatoire possible - Moins de contacts infirmiers Charge et arrêt Exemple: Valium ® 20 mg ttes les 2h  Sédation Confort du patient - Plus de médicament Pratique - Sursédation

Disulfiram Acetaldehyde Relative innocuité en monothérapie sans OH Neuropathies? Alcool Effet antabuse Si associé à alcool Acetaldehyde ALDH Acetate

Disulfiram Relative innocuité en monothérapie sans OH Neuropathie- vitamines Associé à alcool: Effet antabuse Céphalées Dyspnée Nausée Vomissements Douleur thoracique Palpitations Tachycardie Hypotension Troubles de l’accommodation Vertiges Faiblesse musculaires Anxiété Syncope Confusion

Disulfiram Effet antabuse puis endormissement Parfois Risque létal Dépression respiratoire Arythmies Collapsus cardiovasculaire Décès Risque létal Même si doses faibles d’alcool Même si doses faibles de disulfiram

Disulfiram Indications Éducation Bon niveau Impulsivité Compréhension des enjeux Pour certains experts : Pas d’indication ! Éducation Information sur les effets potentiels Si choix de boire: Attendre 14 jours Carte de patient Consentement éclairé Signé ?

! L’alcool masqué Rôtis Sauces Vinaigre de vin (14°) Aérosols Bière « sans » alcool Bains de bouche Absorption cutanée Savons Lotions Teintures Antitussifs Dentifrice

Naltrexone – Revia ® Antagoniste opioïdes FDA 1995 Diminution du craving Aide au maintien de l’abstinence Prévention des rechutes Consommation d’alcool / consommateurs

Naltrexone – Revia ® Efficacité ? Étude initiale: 50% diminution des rechutes NEJM: pas d’efficacité

Naltrexone – Revia ® Effets indésirables Pas d’effet antabuse Médicament « sûr » ! Pas d’effet antabuse Pas de toxicité si consommation d’alcool C.I. si opiacés Arrêter avant anesthésie si nécessaire

Acamprosate – Aotal ® Rösner S, Leucht S et al. J Psychopharmacol. 2008 Jan;22(1):11-23

Acamprosate – Aotal ® Rösner S, Leucht S et al. J Psychopharmacol. 2008 Jan;22(1):11-23

Acamprosate – Aotal ® Effets indésirables Médicament « sûr » ! Pas d’effet antabuse Pas de toxicité si consommation d’alcool

Choix des molécules Les plus fréquemment prescrites (AMM) Revia, Aotal, Esperal Les plus fréquemment discutées Baclofène, Topiramate

Topiramate (Epitomax ®) Facilitation GABA(A) Antagonisme glutamate (AMPA et kainate) Inhibition de canaux calcium …entre autres

Topiramate: EI AMM et approbation FDA Perte de poids Association fréquente à d’autres psychotropes Fatigue, somnolence, paresthésies, … AMM et approbation FDA Epilepsies Migraines

Mise en place Topiramate Semaine Dose matin Dose soir Dose totale 1 0 mg 1×25-mg cp 25 mg 2 2×25-mg cps 50 mg 3 75 mg 4 100 mg 5 1×100-mg cp 150 mg 6 200 mg 7 1×100-mg + 2×25-mg cps 250 mg 8 300 mg

Topiramate :RCT n°1 Johnson BA et al. Lancet. 2003 May 17;361(9370):1677-85

Topiramate: RCT n°2 Johnson BA et al. JAMA. 2007 Oct 10;298(14):1641-51

Topiramate Deux RCTs concordants sur tous les critères de jugement Probablement autorisations AMM/FDA …si la politique ne s’en mêle pas (Cf diapo suivante)

Baclofène (Lioresal ®)

Effets indésirables, posologie Baclofène Agonisme GABA(B) Baclofène GABA Effets indésirables, posologie Sédation, nausée, troubles de la vigilance Posologie: 5mgx3/3j, puis 10mgx3 Addolorato G, Lancet. 2007 Dec 8;370(9603):1915-22

Baclofene: RCT n°1 Addolorato G, Lancet. 2007 Dec 8;370(9603):1915-22 Hospitalisation pour sevrage

Un élément de méthodologie… Discutez chez quels patients le baclofène pourrait être particulièrement efficace

Baclofène: RCT n°2 Garbutt JC, Alcohol Clin Exp Res. 2010 Nov;34(11):1849-57

Conclusions

Questions ?