L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Ethique et legislation dans la recherche biomédicale 1) Consentement éclairé signé * difficile de bien faire comprendre * pb linguistiques * risques évidents d’abus * lourdeur des formulaires d’information , plusieurs pages 2) Ne pas faire perdre de chances au patient * le groupe contrôle doit être le traitement de référence * dans le groupe contrôle les médicaments doivent être prescrits à la bonne dose ++ * le groupe expérimental ne doit pas exposer le patient à des risques inconsidérés * ne pas faire d’études qui n’apportent rien au patients (sauf phases I) 3) Transparence dans l’analyse et la publication +++ * données cachées (tolérance en particulier) * pas de publication de données négatives L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Le Quotidien du Médecin, Juin 2006 L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Pourquoi doit on faire des essais cliniques ? Une petite histoire ... Après infarctus, l’existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques ... L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre CAST (1991) DC / n mortalité groupe AA 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 80 000 DC induits par le traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Antiarythmiques en post infarctus Démontré Extrasystoles ventriculaires Mort subite Démontré Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité Flécaïnide L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Au minimum pour commencer une recherche biomédicale (chez l’être humain) Un contexte scientifique (récidive après cure de hernie inguinale) Avec une question (quelle est est la meilleure technique chirurgicale ?) Une hypothèse (technique A fait mieux que technique B) Un critère de jugement principal (% de récidive (à définir) au temps X) cliniquement pertinent +++ Un objectif quantitatif (Montrer que B 30% récidive et A 10% récidive ) Nécessite de connaître les valeurs dans la population étudiée, sinon étude pilote exploratoire L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Objectifs - hypothèses Un Essai Clinique = une question = une hypothèse = un objectif principal = un critère de jugement principal L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Méthodologie Un essai  Répondre à UNE question Un objectif principal avec un critère de jugement principal N’empêche pas plusieurs obj secondaires Importance du critère jug principal (intermédiaire ? Pertinence clinique ?) Cas des études pilotes (on ne dispose d’aucune donnée pour calculer la taille de l’effectif, elle servira de base pour un futur essai multicentrique) pour être sélectionnée il faut qu’elles soient innovantes et avoir une potentielle relevance clinique ultérieure Cas des maladies rares (petits effectifs, méthodes d’analyse séquentielles) L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Critère de jugement principal FONDAMENTAL +++ Sur lequel se basent l’objectif principal et l’hypothèse de l’étude Sur lequel est calculé l’effectif à inclure Il peut être simple (ex : % de survie) Il peut être combiné (IDM + AVC + hospitalisation + décès) Il peut être « dur » (événement clinique pertinent) Il peut être intermédiaire (= de substitution) (±prédictif d’un événement clinique pertinent) Exemples: dans l’HTA: baisse de la TA vs baisse de la mortalité cardiovasculaire Dans l’hypercholestérolémie: baisse du cholestérol vs baisse de la mortalité cardiovasculaire L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Hypothèse Principale Testée Calcul d’effectif Objectif Principal (général) Groupe Traitement Etudié Amplitude de la différence à mettre en évidence Hypothèse Principale Testée (chiffrée) Tirage au sort Comparaison Calcul d’effectif (Nombre de sujets) Groupe Témoin Fréquence (%) ou Variabilité (ET) du critère de jugement principal dans le groupe témoin Critère de Jugement principal L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Fait baisser la Pression Artérielle Démontrer que MED Fait baisser la Pression Artérielle Différence à mettre en évidence = 6 mmHg Hypertendus Recevant MED MED fait baisser la PAD des hypertendus de 6 mmHg de plus que PLACEBO Répartis Par Tirage au sort Nombre de volontaires à inclure = 45 sujets par groupe Pour =5% et ß =20% Hypertendus Recevant PLACEBO Ecart Type de la PAD dans le groupe PLACEBO = 10 mmHg Critère de Jugement Principal PADiastolique L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Evaluation Méthodologie Positif Négatif Prospective Rétrospectif Contrôlée (groupe contrôle) Non contrôlée Ou contrôle historique Randomisée (assure des groupes équivalents) Non randomisée (groupes différents - biais de sélection) Multicentrique monocentrique Aveugle Ouverte Population étudiée Clairement définie Pas de critères d’inclusion et non inclusion Une hypothèse d’étude Nombreuses ou aucune hypothèses testées Un seul objectif principal multiples objectifs principaux Un seul critère de jugement dur (non composite) Plusieurs critères de jugement (intermédiaires - composites) Justification de l’effectif avec détail de la différence attendue, alpha et beta Pas de justification de l’effectif L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Loi sur les recherches biomédicales, 9 août 2004 1) Champ d’application de la loi limité 2) Rôle accru du promoteur 3) Autorisation préalable de l’AFSSAPS (ou DGS) 4) Nécessité de l’avis favorable du CPP 5) Plus de distinction BID vs SBID 6) Contrôleurs « qualité » BPC 7) Assurances simplifiées 8) AFSSAPS gère base de données nationale des recherches biomédicales 9) EI: déclaration plus rapide et européenne L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Loi sur les recherches biomédicales 2004 1) Champ d’application de la loi limité Art. L. 1121-1. - Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes “recherche biomédicale”. Les dispositions du présent titre ne s'appliquent pas : 1° Aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance ; 2° Aux recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur des produits mentionnés à l'article L. 5311-1 et figurant sur une liste fixée par décret en Conseil d'Etat, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l'avis consultatif du comité mentionné à l'article L. 1123-1. Ce protocole précise également les modalités d'information des personnes concernées. L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Parcours classique projet RBM EMEA n° Eudract AFSSAPS ou DGS Financement Promotion CNIL OK Projet finalisé + GO ! OK Coll biol CPP L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Parcours projet hors cadre RBM EMEA n° Eudract AFSSAPS ou DGS Financement Promotion CNIL OK Projet finalisé + GO ! OK Coll biol CPP L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Ce n’est pas parce que des grands essais cliniques démontrent un effet bénéfique que vos patients en bénéficieront ! L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

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L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Kaplan-Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group Figure 1. Kaplan-Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group. The risk of death was 30 percent lower among patients in the spironolactone group than among patients in the placebo group (P L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre 2004 L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Chez les sujets de plus de 65 ans Hors essai clinique, la vraie vie L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

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Chez les sujets de plus de 65 ans Hors essai clinique, la vraie vie L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Vraie vie Rales Age 78 65 Fct rénale très réduite réduite Diurétiques anse 90% 100% Béta bloquants 42% 10% AINS 14% ? Suppléments K 3% 29% L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre