Quels sont les immunomodulateurs d'avenir dans les maladies inflammatoires ? Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

De la préhistoire à la révolution des biothérapies Radiothérapie hémicorporelle Drainage du canal thoracique Le Moyen-Age Les "grands" immunosuppresseurs (chlorambucil, azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate) 1492 de l'immunothérapie Les corticoïdes La Renaissance Les "nouveaux" immunosuppresseurs (ciclosporine, acide mycophénolate, léflunomide)

De la préhistoire à la révolution des biothérapies Anti-cytokine (anti-TNF, anti-IL-1 ) Anti-cellule (rituximab, abatacept) Demain La vaccination peptidique L'inhibition ciblée d'une molécule intracellulaire

Comment agir ? Cibler une molécule ou une cellule avec un Ac monoclonal ou utiliser un leurre "physiologique" Bloquer le dialogue intercellulaire Bloquer une voie de signalisation intracellulaire

Comment agir ? Les "-mab" : Les "-cept" -ximab : 25% - 75% (chimérique) -zumab : 5-95% (humanisé) -mumab : 100% (humain) Les "-cept"

Moins antigénique Moins immunogénique Immunogénique (HAMA) Ac monoclonaux murins 1975 …(m)omab Ac monoclonaux humains 1994-1999 …(m)umab Ac monoclonaux chimériques 1984 …ximab Ac monoclonaux "humanisés" 1988-1991 …zumab Moins antigénique Moins immunogénique Immunogénique (HAMA)

L'ère des biologiques : le début de l'histoire Enbrel US 98 EU 00 JP 05 Rituxan/MabThera US 06 EU 06 Rémicade US 99 EU 00 JP 03 Humira US 03 EU 03 JP 08 Anakinra US 01 EU 02 Orencia US 06 EU 07 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

L'ère des biologiques : aujourd'hui et demain Tasocitinib (anti-JAK3) (US) Denosumab (US) RoActemra (EU) Orencia (JP) Ofatumumab (US et EU) Ustekinumab ? (US et EU) Actemra (US) Fostamitinid sodium (anti-SyK) (US et EU) Briakinumab ? (US et EU) Simponi (US et EU) Cimzia (JP) Canakinumab ? (US et EU) Tasocitinib (anti-JAK3) (EU et JP) Cimzia (US et EU) Simponi (JP) INCB028050 ? (US et EU) 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Adalimumab (JP) Rituximab (EU) Etanercept (US et EU) Rituximab (US) Adalimumab (US) Adalimumab (EU) Etanercept (JP) Abatacept (EU)

Les traitements biologiques dans les maladies inflammatoires 25 molécules biologiques approuvées 240 molécules biologiques en développement 27 billions de dollars (2008) Chan et al. Nat Rev Immunol 2010; 10 : 301-16.

Michel de Nostredame (Nostradamus) 1503-1566 Expulsé du doctorat en médecin à Montpellier (1529)

CTLA-4 Ig (Abatacept/Belatacept) Ac anti-IL-15 Ac anti-IL-23/12 CNTO 1275 A13T-874/J695 IL-15 IL-12 IL-23 Vedolizumab Natalizumab Aléfacept CTLA-4 Ig (Abatacept/Belatacept) Efalizumab Intégrin  4 CPA Alemtuzumab (campath-1) LT Anti-CD28 agoniste TGN412 CD2 CD52 LFA-1 B7 CD28 FTY 720 SIP1-R Ipilimumab (anti-CTLA-4) CTLA-4 Otelizumab Teplizumab CD3 HLA TCR Keliximab Clénoliximab CD4 IFN CD25 Fontolizumab Daclizumab Basiliximab

Les modulateurs des LT et de la co-stimulation 1) Des espoirs … confirmés Abatacept (Orencia°)  PR (AMM 2007) Bélatacept  greffe Natalizumab  Crohn et SEP Ustekinumab  psoriasis 2) Des espoirs … futurs Anti-Jak 3 (CP 690.550)  PR ? Anti-IL-17  PR ? Anti-RANK ligand  PR ? Modulateurs de la signalisation

+ Domaine extracellulaire de CTLA-4 IgG1 Fab Fc Domaine extracellulaire de CTLA-4 + Abatacept protéine de fusion Fragment Fc d'une IgG1 ne fixant pas le C

Le système de co-stimulation B7/CD28 - CTLA-4 CPA B7.1 CD28 + B7.2 LT HLA TCR LT CPA HLA B7.2 B7.1 CD28 TCR + CTLA-4 AFFINITE X 100 CD28 TCR CTLA-4 CPA HLA B7.2 B7.1 LT -

Le CTLA-4 Ig : un inhibiteur non déplétant des LT auto-réactifs CPA B7.1 CD28 + B7.2 LT HLA CTLA-4 Ig TCR CPA HLA LT B7.1 CD28 - B7.2

Washout des autres DMARDs Etude randomisée, double aveugle, contrôle placebo Placebo + MTX (n = 119) R A N D O M I S T PR active sous MTX (n = 330) Poursuite du MTX Abatacept 2 mg/kg + MTX (n = 105) Washout des autres DMARDs (30 jours) Abatacept 10 mg/kg + MTX (n = 115) Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349 : 1907-15.

Réponses ACR à 6 et 12 mois *p<0.001 vs. placebo; **p<0.001 vs. placebo; ***p<0.005 Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15.

Les approches anti-IL-17 ! Sarkar et al. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36 : 345-66.

Inhibiteur de la différenciation des LT : stratégie anti-cytokiniques anti-Th17 Anticorps anti-IL-17 : efficace dans le modèle d’arthrite au collagène Isoforme A: impliquée dans la PR ! Un traitement à envisager surtout dans les situations pour lesquelles des concentrations élevées d-IL-17 atténuent l’effet des anti-TNF ou anti-IL-1 ! ! Lubberts E et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 650.

Les limites des immunomodulations "orthodoxes" inhibitrices ou destructrices LT CD8 cytotoxique LT CD4 Treg LT CD4 LTh1 CD4 LTh9 ? LTh22 ? CD4 LTh2 CD4 LTh17 LT "inducteur" LT "auto-antigénique" LT reg LT cytotoxique Réponse immunitaire

Comment guérir une maladie auto-immune ? Low-dose IL-2 (5 jours) NOD Diabète type 1 débutante 30% de NOD normoglyquées à 2.5 mois  souris "guéries" à 8 mois Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : 1871-8.

Comment guérir une maladie auto-immune ? L'effet de l'IL-2 "faible dose" IL-2 faible dose Active LT reg Pas d'activation des T-NK effecteurs CD4 CD25 (IL-2R) T reg Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : 1871-8.

Comment guérir une maladie auto-immune ? BDC 2.5 TCR Rag -/- Anti-CD3 Diabète type 1 50% des souris "guérissent" de l'hyperglycémie à 80 jours La déplétion en LT reg fait réapparaître le diabète en 5 jours. Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 : 1878-89.

Comment guérir une maladie auto-immune ? L'effet d'un anti-CD3 "agoniste" Anti-CD3 Expansion des LT reg (x30) dépendante de l'IL-2 mais indépendante du TGF Cette expansion persiste (x10) malgré l'arrêt de l'anti-CD3 Modification de la niche antigénique des LT reg ? Induction de la production d'IL-2 ? Induction de LT reg mémoires ? Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 : 1878-89.

Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

Le peptide P140 (U1 70KD 131-151) pourrait avoir un effet immunomodulateur dans le lupus humain Etude ouverte (phase II) : 20 patients 3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines  de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1) Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipines Pas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients  SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1) Pas de problème de tolérance ! Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3873-83.

Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original Etude chez la souris MRL/Lpr LT CD4 IFN TNF HSC 70 LT - TCR LT CD4 LT CD8 LB Granzyme B APC Cellules de l'immunité p140 Apoptose LT cytotoxique Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.

Des échecs des biothérapies Ac anti-CD28 "agonistes"  un "ouragan" cytokinique Natalizumab Efalizumab Rituximab  LEMP

Activation des lymphocytes T présumés régulateurs Ac anti-CD28 "agonistes"  un "ouragan" cytokinique Anticorps anti-CD28: un effet paradoxal ! Suntharlingam G, N Eng J Med, 2006; 355 : 1018

Aptamère (LJP 394) (Riquent°) SMIP (Small Molecular ImmunoPharmaceutical) anti-CD20 (TRU-015) Anti-ADN membranaire Modulation des TLR (anti-paludéens de synthèse) CD20 LB autoréactif Ac monoclonaux anti-CD20 (rituximab, oftamumab, ocrelizumab) TLR 3, 7, 9 CD22 Ac monoclonaux anti-CD22 (epratuzumab), anti-CD52 TACI BCMA BAFF R CD52 Modulateur FcRIIB BR3-Fc, TACI-Fc (Atacicept) Ac anti-BAFF (belimumab) BAFF APRIL

Les modulateurs des LB Le rituximab (Mabthéra°)  PR (AMM 2006) 1) Des espoirs concrétisés Le rituximab (Mabthéra°)  PR (AMM 2006) 2) Des espoirs … proches Les nouveaux anti-CD20  PR et maladies auto-immunes ? Les anti-BAFF et anti-TACI  PR et maladies auto-immunes Les anti-CD22 (épratuzumab)  lupus ? Les modulateurs des FcR  lupus ? Les modulateurs des TLR  PR et maladies auto-immunes

Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! Une indication : la PR Des perspectives : le lupus, les cytopénies, les vascularites …

Survie et prolifération Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T Macrophages Tissus épithéliaux (prostate, côlon, rate, pancréas …) Furin protéase BAFF APRIL (TRDL-1) Trimères de BAFF soluble Trimères de APRIL soluble TACI BCMA BAFF R BR3 APRIL R (?) Cellules épithéliales Lymphocytes B Lymphocytes T NK-KB Survie et prolifération Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.

Les inhibiteurs des voies de signalisation 1) Un espoir … déçu pour l'instant Les inhibiteurs des MAPK 2) Des espoirs … Les inhibiteurs de JAK Les inhibiteurs de SyK Les inhibiteurs de NF-KB Les inhibiteurs de PI3 kinase Les inhibiteurs des tyrosines kinases

Les inhibiteurs de JAK dans la PR Cytokine Récepteur cytokine (IL-2,4,7,9,15,21) JAK 1,2,3,4 ATP LB LT NK STAT ADP JAK3 est surtout exprimé par les cellules hématopoïétiques Inhibiteur per os des JAK : inhibiteur de JAK3 (CP-690 550) inhibiteur de JAK ½ (INCB 018424 (ruxolitinib))

Les inhibiteurs de JAK dans la PR Inhibition de JAK3 3 études randomisées Efficacité démontrée mais effets indésirables (céphalées, anémie, neutropénie, infection, nausée, dyspepsie, hypercholestérolémie et insuffisance rénale) Kremer et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 1895-905. Riese et al. Best Pratc Res Clin Rheumatol 2010; 24 : 513-26. Coombs et al. Ann Rheum Dis 2010; 69 : 413-6. Cohen et al. Br J clin Pharmacol 2010 : 69 : 143-51. Inhibition de JAK1/2 1 étude randomisée Wiliams et al. Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl) : S431.

Les inhibiteurs de SyK (spleen tyrosine kinase) FcR ITAM LB Mastocyte Macrophage PNN Synoviocyte ATP SyK ADP MAPK PI3K Pc Inhibiteur per os de SyK R788 (fostamamib disodium) per os Weinblatt et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3309-18. Weinblatt et al. N Engl J Med 2010 (sept 22).

Les inhibiteurs de SyK (Fostamatinib) dans la PR Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; sept 22.

Les nouvelles pistes … parfois inattendues Les chapronines Le bortezomid Les autres récepteurs de l'adénosine 3 Les racines de vigne chinoises

Et pourquoi ne pas faire plus simple ??!!

Pourquoi faire compliqué … quand l'on peut faire simple !! CRP humain IV (200µ) NZB/NZW Prévention et amélioration du lupus murin  survie  adénopathie  protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifs Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple La vitamine D … un petit complément pour de gros bénéfices ?? Rôle de la vitamine D :  prolifération des LT (Th1)  induction de LT reg (Fox p3)  induction de LTh17 par  de l' IL-6 ?  activation des LB   Ig  maturation des CD  peptides anti-microbien (cathelicidine) 1.25OH D3 VDR VDRE RXR LB, LT Macrophage DC RXR : retinoid X receptor VDRE : vit D response elements

L'arsenic … un poison pour les cellules auto-réactives ! AS2O3 (arsenic trioxyde) MRL/Lpr Activation des caspases  Elimination des LT activés  du syndrome lymphoprolifératif  anti-ADN et FR  TNF, IL-18, IFN, NO Effet protecteur et curatif de l'arsenic Bobe et al. Blood 2006;108:3967-75 .

Un traitement … inattendu des arthrites expérimentales : l'éthanol Eau Ethanol 10% Acétaldéhyde Arthrite au collagène Effets de l'éthanol et de l'acétaldéhyde Pas d'hépatotoxicité à cette dose Pas d'apparition d'arthrite érosive :  synovite et  érosion Pas de modification de la réponse Ac anti-collagène 2 Jonsson et al. PNAS 2007; 104 : 258-63.

L'effet protecteur de l'alcool dans la PR … du registre suisse ! Progression RX à 1 an : Buveurs occasionnels : 0.99% (IC95% : 0.89-1.11) Buveurs quotidiens : 0.92% (IC95% : 0.7-1.13) Non-buveurs : 1.13% (IC95% : 1.00-1.23) "Gros buveurs" : 1.29% (IC95% : 0.82-1.76) Les buveurs "occasionnels" et "quotidiens" ont moins de progression radiographique que les non-buveurs ou les "gros buveurs" Les mâles "buveurs" ont moins de progression que les mâles non buveurs Nissen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : 1265-72.

Les effets de la restriction calorique Mode d'action : augmente l'activité de 2 facteurs de transcription PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) NRF2 (Nuclear factor-erythroid 2-Related Factor 2) qui activent des gènes codant des protéines anti-oxydantes. Une restriction calorique de 20-40% allonge la durée de vie et atténue les syndromes inflammatoires liés au vieillissement.  26 ans  26 ans Restriction calorique Régime normal

Le stress peut … vous raccourcir les chromosomes ! 41 sujets (familles) soignant un patient Alzheimer versus 41 témoins appariés Les "soignants" … s'altèrent. Dépression p<0.001  prolifération LT,  TNF et IL-10 p<0.05  taille du télomère des LT,  compensation de l'activation télomérase p<0.001 Stress  détérioration immunitaire et "vieillissement" prématuré Damjanovic et al. J Immunol 2007; 179 : 4249-54.

La sieste … un effet bénéfique sur la mortalité par coronaropathie ! La sieste (midday napping) chez 23 681 grecs sans antécédent cardiovasculaire, suivis 6.32 années (médian) Quel est le risque coronarien ? Sieste vs pas de sieste Coronary mortality ratio : 0.6 (IC 95% 0.45-0.97) Surtout chez l'homme qui travaille !! Naska et al. Arch Intern Med 2007; 167 : 296-301.

… la solution : restons zen !

"J'éprouve l'émotion la plus forte devant le mystère de la vie "J'éprouve l'émotion la plus forte devant le mystère de la vie. Ce sentiment fonde le beau et le vrai, il suscite l'art et la science. Si quelqu'un ne connaît pas cette sensation ou ne peut plus ressentir étonnement ou surprise, il est un mort vivant et ses yeux sont désormais aveugles." Albert Einstein "Comment je vois le monde", Flammarion, Paris 1979.