Faculté de Médecine Paris 7 - Denis Diderot Département de FMC LES TUMEURS DE LA PROSTATE Module 4 : Traitement du cancer de la prostate Professeurs Vincent DELMAS et Alain EDDI

Cancer de la prostate : quelques dates Au XIXème siècle cancer fréquent, mortalité importante : 10% de survie à 5 ans 1974 : classification de Gleason 1987 : PSA 2011 : savoir utiliser le PSA

En France 70.000 nouveaux cas de cancer de la prostate/an 33.000 prostatecomie radicale/an Question du surdiag. et du surtraitement La surveillance active est-elle facile à l’ère du PSA ? il n’y a pas de protocole validé de surveillance active.

CANCER DE LA PROSTATE TRAITEMENT Qui ? Quand ? Comment ?

QUI traiter ? Espérance de vie > 10 ans et Gleason < 7 : tt de « REMISSION » (alias de « guérison », quelque soit le stade de la maladie (TNM)  Espérance de vie < 10 ans ou Gleason >7 ou stade métastatique : tt PALLIATIF

QUAND traiter ?

L’étude Suédoise Does surgery better than watchfull waiting ? Évolution de « l’état d’esprit » des urologues suédois : 1995 Perhaps 1998 Probably no 2000 Possible 2003 Probably yes … et, depuis 2005 : Volia donc le résultat de cette étude

Faut-il opérer ? N Engl J Med 2011; 364:1708-1717 May 5, 2011 From October 1989 through February 1999, we randomly assigned 695 men with early prostate cancer to WW or RP During a median of 12.8 years, 166 of the 347 men in the radical-prostatectomy group and 201 of the 348 in the watchful-waiting group died (P=0.007). In the case of 55 men assigned to surgery and 81 men assigned to watchful waiting, death was due to prostate cancer. This yielded a cumulative incidence of death from prostate cancer at 15 years of 14.6% and 20.7%, respectively and a relative risk with surgery of 0.62 The survival benefit was similar before and after 9 years of follow-up, was observed also among men with low-risk prostate cancer, and was confined to men younger than 65 years of age. The number needed to treat to avert one death was 15 overall and 7 for men younger than 65 years of age. Among men who underwent radical prostatectomy, those with extracapsular tumor growth had a risk of death from prostate cancer that was 7 times that of men without extracapsular tumor growth N Engl J Med 2011; 364:1708-1717 May 5, 2011

Il faut opérer ! Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Early Prostate Cancer, N Engl J Med 2011; 364:1708-1717May 5, 2011 « Conclusions : Radical prostatectomy was associated with a reduction in the rate of death from prostate cancer. Men with extracapsular tumor growth may benefit from adjuvant local or systemic treatment. (Funded by the Swedish Cancer Society and the National Institutes of Health.) »

COMMENT traiter ?  Traitement de rémission : * chirurgie = prostatectomie radicale * radiothérapie = conformationnelle, interstitielle Traitement palliatif : * hormonothérapie * chimiothérapie

CANCER DE LA PROSTATE TRAITEMENT Bilan pré-thérapeutique ?  De la maladie : PSA, BPE Classification de Damico Scanner pelvien ? IRM pelvienne ? Scintigraphie osseuse ?  Du patient : âge, état général comorbidités Scanner voire IRM pour détecter adp ilio obturatrices. De plus l’IRM permet de préciser la forme et les mensurations de la ou les foyers tumoraux prostatiques pas forcément tous identifiés lors des PBP. La sciniti est nécessaire car le rachis ’est de loin le premier site métastatique; donc pour avoir examen de référence A noter qu’il peut exister des métas hépatiques (K à cellules neuro endocrines).

A - Traitements de rémission LA PROSTATECTOMIE RADICALE Voie Périnéale : chez les obèses On voit sur la photo en bas les vésicules séminales qu’on enlève systématiquement car la voie de cheminement des métastases est le facial de Denon Villiers « facia inter prostato rectal » qui englobe prostate et vésicule séminale

A - Traitements de rémission LA PROSTATECTOMIE RADICALE  Rétropubienne/Abdominale : env. 40%  Cœlioscopique : env. 20% Cœlioscopique robotisée : env. 20%  Périnéale : < 1% Voie Périnéale : chez les obèses

LA PROSTATECTOMIE RADICALE Avantages = enlève toute la prostate Inconvénients = incontinence (< 1%) impuissance (fqte) marges positives ? Efficacité = la meilleure chance de rémission prolongée Peut donner une incontinence, une impuissance

psychologique du retour précoce des érections et de ERECTION ET PR Intérêt de l ’impact psychologique du retour précoce des érections et de l ’activité sexuelle brisant le cercle vicieux négatif (McCullough 2001)

Concept de rééducation pharmacologique de l’érection après PR Neuroprotection NS/RP Protection endothéliale IPDE5 Apres PR l’erection ets le gros pb; l’incontinnece n’en n’est plus un Les greffes de nerfs ça ne marche pas très bien; IPD5 = VIAGRA, CIALIS (NR) – II PGE1 = inj intra caverneuses Erection involontaire nocturne : dans un but d’oxygener les coprs caverneux. Pour le spatient opérérs pourempecher la fibrose liée à manque d’oxygénation liées à perte d’érection il faut essayre les injections intracvaerneuses ou les cp; mais ob les cp après une opérattion les cp ne suffisent pas pour avoir une érection suffisante pour les rappiorts. Le but du tt n’est pas d’avoir un rapport mais d’oxygénre le corps cabreneux; prevenir le malade du but du ttt La chirurgier est « preservation nerveuse (à 30 an ans 80% d er ecup, 50 ans, 50%, 80 ans 30% NS/RP NERVOUS SPARING / R PROTECTIOPN Prévention de la fibrose Protection tissulaire IIC PGE1

B - Traitements de rémission (2) : LA RADIOTHERAPIE Externe : R.conformationnelle (la + efficace) Interne : R. interstitielle, curiethérapie, brachythérapie Conformationnel : 1er avanatge on ne traite que le vol prostatique; autre avantage on peut augmenter les doses à 80 Gray au lieu de 60 dont plus de chance de stériliser le K Autre méthodes « les petits grains » (curithérapie) mais moins sur car intervalles libres entre les grains et donc risque d’échec sur les gleason > 6 Curiethérapie (I125) 65% de récidive à 5 ans

A - Traitements de rémission (3) : LA RADIOTHERAPIE Avantages = pas d ’incision chirurgicale Inconvénients = laisse la prostate en place cystite radique rectite radique Efficacité = à peu près comparable à la chirurgie (85% de PSA indosable à 5 ans) Inconvénients = laisse la prostate en place -> 30% de récidive à 10 ans, aller ped 2 mois aux séances alors que chir 8j d’hospi Cystite radique -> Alun Rectite radique -> rectorragies. Les lavements à l’argile sont souvent efficaces K de vessie et rectum radio-induits à 20 ans

Traitements à visée « curative » (3) LA THERMOTHÉRAPIE L ’ABLATHERM TM en cours d’évaluation … depuis + de 15 ans Consiste a envoeyer de sultrasons focalises sur le K (LYON° mais pas encore suffisament évalué et pas assez efficace

B – Traitements palliatifs : L’HORMONOTHERAPIE  Castration médicale - analogue de la LH-RH triptoréline, gosériline, busériline - anti-androgènes non stéroïdiens flutamide, nilutamide, bicalutamide Antagonistes de la LH-RH : Firmagon ? - anti-androgènes stéroïdiens acétate de cyprotérone  Castration chirurgicale Castraction chirurgicale applelée pudiquement pulpectomie mais patients pas très contents Alors la catractoion med : les effets indésirables sont le smêmes perte érection, poils, etc) La difference entre les antiandrogens steroidiens ont les effets indesitables des streroides sur la coagulation : avec risuqe dthrombose, phlmébite donc ajout Kardegic

HORMONOTHERAPIE : les cibles La LH RH ets secrete par hypophyse; va dans le sang pour empecher la secretion d etestostérone. Les nalogues de la lH RH remplace la LH RH san avoir d’effet

B – Traitements palliatifs (2) : L’HORMONOTHÉRAPIE Avantages = traitement médical / chirurgical (castration) simple Inconvénients = effet anti-androgènes * flare-up * bouffées de chaleur Efficacité = dépend du type histologique (Gleason) échappement Bouffées de chaleur : ANDROCUR 50 1/j (c’est de la Progesterone à doses minimales) Flare-up = « flambée » : qd on commence le tt par antagonistes de la LH-RH ceux-ci entrent en compétition avec la sécrétion hypophysaire -> poussée de testostérone par hypersécretion de LH qui est responsable d’une exacerbation des douleurs osseuses Donc il faut ajouter un tt par anti androgénes au début pour loquer la sécrétion de testostérone

RADIOTHERAPIE + HORMONOTHERAPIE (Protocole Bolla)  Radiothérapie conformationnelle  Homonothérapie : analogue de la LH-RH pendant 1 an (6 mois si gleason faible/18 mois si gleason fort) Aujourd’hui on associe tjhs la radiot a l’hormonothérapie (Pr Bolla : radiothérapeute à Grenoble) Et dans ce cas m results que chir : 92-95% de résultat indosable à 5 ans. On arrive pratiquement aux m résultats que la chir

RADIOTHERAPIE + HORMONOTHERAPIE Avantages = hormonothérapie potentialise l’effet de la radiothérapie Inconvénients = * ceux de la radiothérapie et de l’hormonothérapie * recul ? Efficacité = * supérieure à celle de la radiothérapie seule * identique à la chirurgie RADIOTHERAPIE seule 80-85% de survie à 5 ans RADIOTHERAPIE + HORMONOTHERAPIE : mêmes résultats à 5 ans que la chirurgie :90% de survie à 5 ans

Hormonothérapie et ostéoporose Après 10 ans de traitement (BJUI, nov 2003) : Lien non prouvé : effet de l’âge? Prévention systématique : ostéodensitométrie après 3 ans de traitement si ostéoporose nette : Ca 500 mg et Vit D 400 UI (discutable ?)

B – Traitements palliatifs (3) : LA CHIMIOTHÉRAPIE 1 : doxétacel  2 : doxyrubicine 3 : moutardes à l’azote : estramustine

Protocole actuel de chimiothérapie Doxétaxel (75 mg/m2) + prednisone Toutes les 3 semaines pendant 9 cycles Doxétaxel 70mg/m2 toutes les 3 semaines sur 6 cycles Avec analogues de la LH-RH pendant 1 an Protocole « Rising PSA » après PR

CHIMIOTHERAPIE Avantages = peut rattraper un échappement Inconvénients = ceux de la chimiothérapie Efficacité = en moyenne 2 mois de survie -> indication à peser

Le dépistage par le PSA conduit à un grand nombre de diag => surdiagnostic Diag de tumeurs à bas risque (d’Amico) Conduisant à des traitements de cancers dit indolents qui n’auraient jamais fait parler d’eux, ni en morbidité, ni en mortalité spécifique => surtraitement

Dépistage du cancer de la prostate Trop ? ou Pas assez ? Etudes sur la mortalité : contradictoires Dépistages : généralisés ou sélectifs (facteurs de risques) ? Dépistage organisés ou opportunistes ? Et ne pas oublier que le dépistage répond aussi au consumérisme médical…

Peut-on mieux déterminer qui va évoluer ? Question du sur-tt Classification de d’Amico Tables de Partin Nomogramme de Kattan

Options thérapeutiques : 1 - KP faible risque Surveillance active Prostatectomie radicale Curiethérapie (I125) Radiothérapie conformationnelle (70G) Curiethérapie (I125) 65% de récidive à 5 ans

Options thérapeutiques : 2 - KP risque intermédiaire Prostatectomie radicale avec dissection lymphonodale Radiothérapie conformationnelle (>74G ou en escalade de dose) Radiothérapie conformationnelle avec hormonothérapie

Options thérapeutiques : 3 - KP risque élevé PSAV > 2ng/an BP>50% 30% de cancer / 50% de grade 4 / présence de grade 5 Prostatectomie radicale avec dissection lymphonodale + radiothérapie conformationnelle + hormonothérapie de 3 ans Hormonothérapie seule, si espérance de vie < 10 ans

 Espérance de vie < 10 ans (âge - comorbidité) CANCER DE LA PROSTATE Arbre décisionnel  Espérance de vie < 10 ans (âge - comorbidité) Troubles mictionnels Asymptomatique T.R. « laisser vivre en paix » normal anormal Vèrifier l’évolution du PSA de 6 mois en 6 mois: si 0,2 puis 1 Puis … il s’agit probablement de méta a distance don seulement hormonothérapie Si 0,01 puis 0,02 puis 0,1 probablement méta locales. Là c’est une indication à Radiothérapie + hormono Traitement adapté des troubles mictionnels PSA B.P.E.

CANCER DE LA PROSTATE Arbre décisionnel -  Espérance de vie > 10 ans (âge - comorbidité) Asymptomatique Troubles mictionnels ATCD de K prostate familial dépistage systématique T.R. + PSA (à partir 40 ans) T.R.et/ou PSA anormaux T.R. et PSA normaux (à partir 50 ans) Recommandation AFU B.P.E. Surveillance annuelle - Modifier le PSA L maintenat faire autre arbre décisionel en bas Cinétqiue du PSA PSA L/T : IRM à la recherche d’une lésion cible puis en fonction du PSA je fait des bipsies ciblmées (attentoion intervalle de 1mois entre biopsies et IREM car lésions visibles te IRM ininterprétable) + PSA L/T Bilan préthérapeutique TDM ? Scin.Oss. ? Classification de d’Amico ? >20 % 20-10% <10% PSA PSA Refaire semestriel trimestriel BPE

Pour conclure : Qui et Quand traiter ? La question du « sur-traitement » : excès de dépistage ou principe de précaution ? En résumé : Traiter trop tôt ? ou attendre que le malade soit inopérable ? Le traitement est-il utile quand il est possible et possible quand il est nécessaire? W. Whitemore Sur traitement se discute si PSA < 10, Gleanson > ou = à 6, 1 seule biopsie envahie et sur moins de 10% de la carotte c’est à dire 1 à 2 mm sur une carotte de 15 mm ET nouvelle biopsie dans 1 an Les IRM peuvent avoir un intérêt pour visualiser les foyers

CAS CLINIQUE 1 (1/6) T.R. = prostate 40 g, souple Homme de 60 ans, en bon état général, vient consulter pour des troubles mictionnels à type de pollakiurie nocturne (2 fois) et impériosités; pas de dysurie nette. T.R. = prostate 40 g, souple QUE FAITES VOUS ?

CAS CLINIQUE 1 (2/6) B - Traitement médical C - Echographie urinaire A - Rien B - Traitement médical C - Echographie urinaire D - Créatininémie - ECBU E - PSA

CAS CLINIQUE 1 (3/6) QUE LUI PROPOSEZ VOUS ? Echo : reins normaux, vessie normale, résidu post- mictionnel 80 cc - Prostate 40 g Créatininémie = 87 µmol/l PSA = 5.9 ng/ml (N < 4) ECBU: Sang = 0 Leuco = 0 Germes = 0 QUE LUI PROPOSEZ VOUS ?

QUELLE SERA LA DEMARCHE ? CAS CLINIQUE 1 (4/6) Après avis d ’un urologue, des biopsies prostatiques échoguidées sont faites. Elles sont négatives. QUELLE SERA LA DEMARCHE ?

CAS CLINIQUE 1 (5/6) Il a pris un traitement médical (alfuzosine) pour ses troubles mictionnels : ceux-ci sont inchangés le PSA à 3 mois est à 6.1 ng/ml (n<4) avec un rapport libre/total à 9 % QU ’EN DEDUISEZ-VOUS ?

CAS CLINIQUE 1 (6/6) A - Ce résultat est normal avec l’alfuzosine B - Vous demandez un nouveau PSA dans 3 mois C - Vous lui conseillez une IRM prostatique D - Vous lui proposez une résection endoscopique de la prostate E - Vous changez le traitement médical

CAS CLINIQUE 2 (1/2) T.R. = prostate 40 g, souple Homme de 78 ans, en bon état général vient consulter pour des troubles mictionnels à type de pollakiurie nocturne (2 fois) et impériosités; pas de dysurie nette. T.R. = prostate 40 g, souple QUE FAITES VOUS ?

CAS CLINIQUE 2 (2/2) B - Traitement médical (si besoin) A - Rien B - Traitement médical (si besoin) C - Echographie urinaire D - Créatininémie - ECBU E – PSA