P. Niel Hôpital Paul Guiraud Villejuif Laboratoire de biologie Intérêts des examens biologiques dans la surveillance des traitements des troubles bipolaires P. Niel Hôpital Paul Guiraud Villejuif Laboratoire de biologie

Texte disponible Site internet ERIE : http://www.erie.asso.fr

Médicaments utilisés avec AMM Lithium Carbamazépine Tégrétol ® Divalproate de sodium Dépakote ® Valpromide Dépamide ® Olanzapine Zyprexa ®

Médicaments utilisés hors AMM Sel de l’acide valproïque Dépakine ® Lamotrigine Lamictal ® Oxcarbazépine Trileptal ®

Plan Contre indications Effets indésirables Instauration du traitement Suivi biologique Suivi thérapeutique Surveillance du traitement

Sels de Lithium Carbonate de lithium (Téralithe ®) Comprimés 250 mg (6,8 mmol Li /cp) Comprimés 400 mg à libération prolongée (10,8 mmol Li /cp) Gluconate de lithium (Neurolithium ®) Ampoule de 5 ml (4,95 mmol Li/amp) Ampoule de 10 ml (9,90 mmol Li/amp)

Lithium Contre-indications Régime désodé Insuffisance rénale sévère HTA et infarctus du myocarde Grossesse Allaitement

Lithium Effets indésirables (1) Troubles digestifs Troubles neurologiques Troubles thyroïdiens Hypothyroïdie et goitre Hyperthyroïdie : pendant ou à l’arrêt du traitement Troubles cardio-vasculaires

Lithium Effets indésirables (2) Troubles hématologiques : Hyperleucocytose Réversible et bénigne Troubles rénaux Diabète insipide néphrogénique

Lithium Effets indésirables (3) Troubles dermatologiques Troubles métaboliques Prise de poids Hypercalcémie Pancréatite

Instauration du traitement par le lithium Examens biologiques Numération, formule sanguine Ionogramme sanguin Clairance de la créatinine Dosage de la thyréostimuline (TSH) ultrasensible Examen cytobactériologique des urines (ECBU) Recherche d’une protéinurie Test de grossesse

Surveillance biologique du traitement par le lithium (1) Références médicales opposables (RMO) : une fois par an : Dosages réguliers de la créatinémie Bilan thyroïdien : TSH ultrasensible

Surveillance biologique du traitement par le lithium (2) Propositions PGV : Surveillance à 3, 6 et 12 mois, puis une fois par an : Contrôle de la TSH T4 libre Ac antithyroïdiens Créatinémie

Instauration du traitement Ajustement de la posologie Fourchettes thérapeutiques Pour le Téralithe 250 et le Neurolithium : lithiémie thérapeutique entre 0,5 et 0,8 mmol/L Prélèvement avant la 1ère prise du matin Pour le Téralithe LP 400 : lithiémie thérapeutique entre 0,8 et 1,2 mmol/L Prélèvement 12 heures après la prise

Adaptations de la posologie par rapport à la lithiémie Lithiémies deux fois par semaine au début Lithiémies déterminées à J7, J14 et J21 si nécessaire Une fois la lithiémie efficace atteinte : Toutes les semaines pendant 1 mois Tous les mois pendant un trimestre Puis tous les deux mois

Intérêts de la lithiémie Efficacité diminue pour des lithiémies inférieures à 0,4 mmol/L Signes de toxicité apparaissent au-delà de 1,2 mmol/L Personnes âgées : 0,3 à 0,6 mmol/L

Intérêts de la concentration intra érythrocytaire en Lithium Meilleur indicateur de la concentration intra cérébrale Patients ayant des concentrations intra cellulaires faibles malgré des lithiémies thérapeutiques Fourchette thérapeutique de la concentration intra érythrocytaire en Lithium : 0,2 à 0,4 mmol/L

Surveillance du traitement Lithiémie Intervalle de temps entre deux contrôles lithiémiques : 2 à 6 mois Fréquences plus élevées : En début de traitement Modification de posologie Changement d’état clinique Pathologies somatiques intercurrentes Traitements associés Lithiémie élevée : 1 mmol/L Chez la femme enceinte

Carbamazépine Tégrétol ® Tégrétol ® comprimé 200 mg Tégrétol ® suspension buvable à 100 mg/5 mL Tégrétol ® comprimé à Libération Prolongée 200 mg 400 mg

Carbamazépine Contre-indications Bloc auriculo-ventriculaire Hypersensibilité connue à la carbamazépine Antécédents d’hypoplasie médullaire Antécédents de porphyries aiguës intermittentes Occlusion intestinale (formes LP)

Effets indésirables estimation d’incidence Très fréquent :≥ 10 % Fréquent : :≥ 1 % et < 10 % Peu fréquent : ≥ 0,1 % et < 1 % Rare : ≥ 0,01 % et < 0,1 % Très rare : < 0,01 %

Carbamazépine Effets indésirables cutanés Allergies de type rash : très fréquent Dermatite exfolliatrice : peu fréquent Prurit : rare Syndrome de Stevens-Johnson : très rare Syndrome de Lyell : très rare Photosensibilisation : très rare Oedème de Quincke : très rare Chute de cheveux : très rare

Carbamazépine Effets indésirables hématologiques Leucopénie : très fréquent Thrombocytopénie : fréquent Hyperleucocytose : rare Agranulocytose : très rare Anémie hémolytique : très rare Aplasie médullaire : très rare

Carbamazépine Effets indésirables hépatiques Augmentation isolée de la gammaglutamyltranspeptidase liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine : très fréquent Élévation des phosphatases alcalines : fréquent Élévation des transaminases : peu fréquent Hépatites : rare

Carbamazépine Effets indésirables gastro-intestinaux Nausées : très fréquent Sécheresse de la bouche : fréquent Diarrhées ou constipation : peu fréquent Douleur abdominale : rare Pancréatite : très rare

Carbamazépine Effets indésirables (5) Effets sur les organes des sens : très rare Dysgueusies Troubles de l’audition Réactions d’hypersensibilité : rare Effets génito-urinaires : très rare Insuffisance rénale Néphrite interstitielle Rétention d’urine Troubles de la fonction rénale Protéinurie Élévation de la créatinémie

Carbamazépine Effets indésirables (6) Effets cardio-vasculaires : rare Troubles de la conduction Hyper ou hypotension artérielle Accidents thrombo-emboliques Effets endocriniens et métaboliques : fréquent Hyponatrémie liée à un syndrome de secrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (1) Hémogramme et bilan hépatique Avant le début du traitement Une fois par semaine le 1er mois Devant tout signe clinique d’appel

Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (2) Anomalies hématologiques de 2 ordres Lignée blanche : Relativement fréquentes Le plus souvent bénignes et bien tolérées Si globules blancs > 3.000 et/ou polynucléaires neutrophiles > 1.500, pas de modification de traitement, mais surveillance accrue Agranulocytose et aplasie médullaire : Exceptionnelles et imprévisibles Arrêt immédiat du traitement

Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (3) Métabolisme hépatique Modifications attendues Liées aux propriétés d’induction enzymatique Élévation des gamma GT dans les 1ères semaines de traitement Modifications imprévisibles et rares Idiosyncrasiques Bilan hépatique très perturbé Souvent associé à d’autres signes d’hypersensibilité

Prélèvement avant la 1ère prise du matin Instauration du traitement à la Carbamazépine Adaptation de la posologie Dosage de la carbamazépinémie environ 3 semaines après l’instauration du traitement Prélèvement avant la 1ère prise du matin Taux circulants pour une posologie usuelle comprise entre 400 et 800 mg/jour Entre 4 et 12 mg/L , soit 17 et 50 µmol/L (notice) Entre 3,5 et 8,3 mg/L, soit 15 et 35 µmol/L (PGV)

Contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine En présence de signes d’inefficacité clinique ou d’intolérance Avant un changement de posologie ou de forme galénique En cas d’associations médicamenteuses Diminution du taux de carbamazépine par auto-induction Augmentation du taux de carbamazépine par des médicaments inhibiteurs enzymatiques

Acide valproïque Divalproate de sodium Dépakote ® Valpromide Dépamide ® Sel de l’acide valproïque Dépakine ®

Acide valproïque Contre-indications Antécédent d’hypersensibilité Hépatite Aigüe Chronique Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère, notamment médicamenteuse Porphyrie hépatique Femme enceinte (CI relative)

Acide valproïque Effets indésirables (1) Pancréatite : exceptionnel Hépatopathies Risque tératogène États confusionnels ou convulsifs Syndrome parkinsonien : réversible Troubles cognitifs : réversible

Acide valproïque Effets indésirables (2) Troubles digestifs : en début de traitement Hyperamoniémie isolée Céphalées Thrombopénie : dose-dépendante Diminution du fibrinogène ou allongement du temps de saignement

Acide valproïque Effets indésirables (3) Anémie et leucopénie Pancytopénie : rare Réactions cutanées Rash Syndrome de Lyell, Stevens-Johnson Érythème polymorphe Atteinte rénale Prise de poids

Acide valproïque Instauration du traitement Suivi biologique (1) Contrôle biologique des fonctions hépatiques Avant le début du traitement et mensuellement jusqu’à ce que les indices biologiques soient devenus stables Si élévation des transaminases : bilan plus complet : TP, fibrinogène, bilirubine Reconsidérer la dose Réitérer les contrôles

Acide valproïque Instauration du traitement Suivi biologique (2) Examen hématologique Numération, formule sanguine Bilan de coagulation Avant le début du traitement, à 15 jours et mensuellement jusqu’à ce que les indices biologiques soient devenus stables

Instauration du traitement Suivi thérapeutique : valproate Doses de 500 à 1 000 mg/j jusqu’à 1 500 mg en 2 à 4 prises Dosages plasmatiques Tous les 2 à 4 jours Entre 50 et 120 mg/L (notice) Entre 40 et 90 mg/L (PGV) Après stabilisation : une prise vespérale afin d’améliorer la tolérance et l’observance

Instauration du traitement Suivi thérapeutique : divalproate Posologie initiale : Dose 750 mg/j en 2 ou 3 prises Augmentation la plus rapide possible jusqu’à la dose minimale efficace Posologie habituelle : Entre 1000 et 2000 mg/j sans dépasser 2500 mg

Instauration du traitement Suivi thérapeutique : valpromide Posologie habituelle : 1200 mg en 2 prises Entre 900 et 1800 mg/j (notice) Entre 600 et 1200 mg/j (Pr Rouillon)

Acide valproïque Surveillance du traitement Suivi biologique (1) Contrôle biologique des fonctions hépatiques Périodiquement : tous les 6 mois Si élévation des transaminases : bilan plus complet : TP, fibrinogène, bilirubine Si élévation 2 à 3 fois la normale supérieure arrêt du traitement

Acide valproïque Surveillance du traitement Suivi biologique (2) Examen hématologique Numération, formule sanguine Bilan de coagulation Tous les 6 mois Avant toute intervention chirurgicale En cas d’hématome ou de saignements spontanés

Acide valproïque Surveillance du traitement Suivi biologique (3) En cas de syndrome douloureux abdominal aigu En cas de manifestations digestives : Nausées Vomissement Anorexie Élévation des enzymes pancréatiques Arrêt du traitement

Olanzapine Zyprexa ® Zyprexa ® velotab™ 5 mg Zyprexa ® velotab™ 10 mg

Contre-indications à l’olanzapine Hypersensibilité à l’olanzapine Patient présentant un risque connu de glaucome à angle fermé

Olanzapine Effets indésirables (1) Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition : très fréquent Prise de poids Augmentation de l’appétit Hyperglycémie Augmentation de la triglycéridémie

Olanzapine Effets indésirables (2) Troubles du système nerveux : très fréquent Somnolence Aggravation de la symptomatologie parkinsonienne Vertige Akathisie

Olanzapine Effets indésirables (3) Troubles cardiaques : peu fréquent Bradycardie avec ou sans Hypotension ou syncope Hypotension ortho statique Troubles gastro-intestinaux : fréquent Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Olanzapine Effets indésirables (4) Troubles hépatobiliaires : fréquent Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) En début de traitement Augmentation de la prolactinémie Rarement avec une répercussion clinique Normalisation sans arrêt du traitement Élévation de la créatine phosphokinase

Effets indésirables (à partir des notifications spontanées) Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie : très rare Exacerbation de diabète préexistant Hypertriglycéridémie

Effets indésirables (à partir des notifications spontanées) Troubles du système nerveux Troubles gastro-intestinaux Troubles hépatobiliaires Troubles cutanés : rash Dysurie Priapisme

Olanzapine Instauration du traitement Suivi biologique Surveillance de la glycémie Chez les patients diabétiques Si facteurs de risque En cas de prise de poids

Olanzapine Instauration du traitement Suivi biologique Surveillance hépatique Si préexistence d’une insuffisance hépatique Si signes ou symptômes d’hépatite surveillance des transaminases réduction posologique si élévation arrêt si hépatite

Olanzapine Instauration du traitement Suivi biologique Numération, formule sanguine Chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible Antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médullaire Si association avec du valproate

Olanzapine Instauration du traitement Suivi thérapeutique Taux d’olanzapine pas utiles en pratique clinique ! Taux plasmatiques prédictifs de la réponse thérapeutique dans la schizophrénie très variables selon les études : > à 9,3 µg/L > à 23,2 µg/L

Lamotrigine Lamictal ® Lamictal ® comprimés dispersibles à 2 mg 5 mg 25 mg 100 mg 200 mg

Lamotrigine Contre-indications Hypersensibilité à ce produit Enfant de moins de 2 ans Allaitement Insuffisance hépatique sévère

Lamotrigine Effets indésirables (1) Éruption maculopapuleuse : fréquent Généralement dans les 8 premières semaines du traitement Le plus souvent bénignes mais pouvant évoluer vers Syndrome de Lyell Syndrome de Stevens-Johnson

Lamotrigine Effets indésirables (2) Hypersensibilité généralisée : rare avec Fièvre Éruption cutanée Atteinte hépatique Altération de la fonction rénale Atteinte hématologique Adénopathies Œdème de la face CIVD et défaillance multiviscérale

Lamotrigine Effets indésirables (3) Troubles hématologiques Leuconeutropénies Thrombopénies Parfois dans un contexte d’hypersensibilité généralisée Troubles hépatiques Réactions cytolytiques Parfois importantes Dans un contexte d’hypersensibilité généralisée ou de manifestations cutanées

Lamotrigine Effets indésirables (4) Céphalée Sensation de vertige Diplopie, flou visuel Tremblement Somnolence Excitation psychomotrice Asthénie Trouble digestif

Lamotrigine Instauration du traitement Suivi biologique En cas de suspicion de réaction d’hypersensibilité Réactions précoces : Fièvre et adénopathies Conjonctivite Évaluation clinique Arrêt du traitement Numération Formule sanguine et bilan hépatique

Lamotrigine Suivi thérapeutique Doses « classiques » inefficaces Taux plasmatiques efficaces : Entre 8 et 25 µg/mL Entre 1 et 13 µg/mL pour éviter les effets indésirables

Oxcarbazépine Trileptal ® Trileptal ® 150 mg comprimés Trileptal ® 300 mg comprimés Trileptal ® 600 mg comprimés Trileptal ® suspension buvable à 60 mg/mL

Oxcarbazépine Contre-indications Hypersensibilité à l’oxcarbazépine Antécédent d’hypersensibilité à la carbamazépine

Oxcarbazépine Effets indésirables (1) Troubles généraux Fatigue : très fréquent Asthénie : fréquent Œdème de Quincke, réaction d’hypersensibilité multi-systémique (très rare) avec Rash Fièvre Adénopathies Anomalie de la fonction hépatique Éosinophilie arthralgies

Oxcarbazépine Effets indésirables (2) Troubles du système nerveux central Troubles cardiovasculaires Arythmie : très rare Troubles gastro-intestinaux Effets cutanés Troubles des organes des sens Diplopie Vertige Vision floue

Oxcarbazépine Effets indésirables (3) Effets hématologiques Leucopénie : peu fréquent (0,1 % - 1%) Thrombopénie Effets hépatiques Élévation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines : peu fréquent Hépatite : très rare

Oxcarbazépine Effets indésirables (4) Troubles métaboliques Hyponatrémie : fréquent Hyponatrémie s’accompagnant de signes et symptomes tels que convulsions, confusions, troubles de la conscience, encéphalopathie très rare

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (1) Hyponatrémie avec des taux sériques de sodium < 125 mmol/L Généralement asymptomatique Chez 2,7 % des patients Se normalise après Réduction de la dose ou arrêt du traitement Restriction hydrique

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (2) Si affection rénale préexistante associée à une natrémie basse Patients recevant des traitements hyponatrémiants ou des AINS Sujets âgés Contrôle de la natrémie avant l’instauration du traitement après 2 semaines tous les mois pendant 3 mois

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (3) Contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque afin de détecter la survenue d’une rétention liquidienne Contrôle de la natrémie Si hyponatrémie constatée, restriction hydrique

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (4) En cas de suspicion d’anomalie hépatique : Contrôle de la fonction hépatique Interruption du traitement envisagée

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi thérapeutique (1) Pas auto-induction avec l’oxcarbazépine Métabolite pharmacologiquement actif : DMH (dérivé MonoHydroxylé) Intérêt de l’évaluation des taux plasmatiques de l’oxcarbazépine et de ses métabolites Vérification de l’observance Problème de tolérance Efficacité insuffisante avec posologie élevée

Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi thérapeutique (2) Concentration plasmatique à l’état d’équilibre du DMH atteintes en 2 à 3 jours (2 prises/jour) A l’état d’équilibre et pour des doses comprises entre 300 – 2 400 mg/jour, les taux de DMH sont linéaires et proportionnels à la dose Concentrations plasmatiques : 0,1 à 160 µmol/L 25 ng/mL à 40 µg/mL

En guise de conclusion Au centre hospitalier Paul Guiraud Suivi thérapeutique : Dosages plasmatiques disponibles Lithiémie Carbamazépine : Tégrétol® Valproate : Dépakine®, Dépamide®, Dépakote® Oxcarbazépine : Trileptal® En cours de mise au point Olanzapine : Zyprexa®

Remerciements Mme le Dr E. CHANUT Mlle M.-H. ROSSION