Les médicaments du remodelage osseux et de l’ostéoporose PCEM2 2006-2007

Réduction activité physique Age, sexe féminin Réduction activité physique Médicaments Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Vitamines D

Les vitamines D Calcitriol (1,25-OH D3) Cholestérol Alimentation Ergostérol (provitamine D2) Peau, UV Prévitamine D3 Colécalciférol Vitamine D3) Ergocalciférol (Vitamine D2) Foie PTH Oestrogènes Calcifédiol (1-OH D3) (1) OH OH (25) Rein Calcitriol (1,25-OH D3) Alfacalcidol

Les vitamines D Vitamines D naturelles Vitamines D3 hydroxylées Ergocalciférol: Stérogyl° Colécalciférol: Uvédose° Vitamines D3 hydroxylées 25(OH)D3: Dédrogyl° 1alpha(OH)D3: Un-Alpha° 1,25(OH): Rocaltrol° Vitamines D3+calcium Carences en vitamine D Ostéomalacie, Insuffisance rénale HyperPTH de insuffisance rénale Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence

Vitamine D + Calcium Pharmacodynamie (vit D) Augmente la synthèse des calbindines et absorption intestinale du calcium Augmente synthèse des phosphatases alcalines et absorption des phosphates Inhibe la sécrétion de PTH Action indirecte: élévation Calcémie Action directe: gène codant pour PTH

Vitamine D + Calcium Effets indésirables Troubles digestifs: constipation, flatulence, nausées… Surdosage:(traitement prolongé à forte dose) Hypercalciurie ou hypercalcémie Nausées, vomissements Polyurie, polydipsie Hypertension artérielle Calcifications artérielles…

Vitamine D + Calcium Interactions médicamenteuses Liées au Calcium Biphosphonates: diminution absorption Cyclines: complexe insoluble Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie Digitaliques: troubles du rythme Liées à la vitamine D Phénytoïne: inhibition métabolisme D3 Association à autres spécialités contenant vit D

Vitamine D + Calcium Contre-indications Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique Immobilisation prolongée Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j

Réduction activité physique Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium + Vitamines D

Les biphosphonates Alendronate, Fosamax° Etidronate, Didronel° Risédronate, Actonel° Tiludronate, Skelid° Pamidronate, Aredia° Zolédronate, Aclasta° Ibandronate Clodronate R2 P C O OH HO Na + 3H2O R1

Les biphosphonates Pharmacodynamie Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite Inhibition de l’activité des ostéoclastes Inhibition de la résorption osseuse induite par la parathormone ou spontanée Augmentation de la densité osseuse

Les biphosphonates Pharmacocinétique Absorption: Administration A JEUN Biodisponibilité faible: 1-5% Diminuée par: repas, café, jus d’orange: Médicaments contenant du calcium, anti-acides Diffusion ½ vie plasmatique courte: ½ vie osseuse longue: plusieurs années Métabolisme: aucun Élimination Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère

Les biphosphonates Effets indésirables Gastro-intestinaux Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration) PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine) Constipation, flatulence, douleurs abdominales Musculo-squelettiques Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée) Neurologiques Céphalées Métaboliques Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement) Immunitaires Hypersensibilité: urticaire, angioedème Syndrome pseudo-grippal

Les biphosphonates Utilisations Ostéoporose Maladie de Paget post-ménopausique Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate) Traitement curatif en cas de fracture (étidronate) Cortisonée (Étidronate, alendronate) Maladie de Paget étidronate, risédronate Pamidronate, tiludronate, zolédronate Métastases osseuses

Réduction activité physique Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes + - Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium + Vitamines D

Ranélate de Strontium Augmente la formation osseuse: Réplication des ostéoblastes Production de collagène Inhibe la résorption osseuse Diminue la différentiation des ostéoclastes Ne se substitue pas au calcium Adsorption à la surface d’un cristal osseux normal

Ranélate de Strontium Pharmacocinétique Absorption: Distribution Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique » Absorption: Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou les antiacides Prise à distance des repas (le soir de préférence) Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines Distribution VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os) ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?) Métabolisme: aucun Elimination: rein et foie Surveillance fonction rénale

Ranélate de Strontium Effets indésirables Gastro-intestinaux: Nausées, diarrhées Neurologiques Céphalées, Troubles de la mémoire, crises convulsives Vasculaires: Risque thrombotique accru (RR: 1.42) Cutanés Dermatites, eczéma Biologiques Augmentation transitoire des CPK

Ranélate de Strontium Indications / utilisations Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche Études SOLI et TROPOS Diminution du risque de nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans de traitement: Diminution du risque relatif: 40% Diminution du risque absolu: 9.7% NNT: 10

Réduction activité physique Age, sexe féminin Réduction activité physique Parathormone Biphosphonates + - Ostéoblastes Ostéoclastes + - Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium + Vitamines D

Analogues de la parathormone Une seule molécule Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34)) Pharmacodynamie Stimulation activité ostéoblastes: augmente l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire et cortical Métabolisme phospho-calcique Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca Augmente excrétion rénale du phosphate

Tériparatide Pharmacocinétique Absorption Distribution Métabolisme ? Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-cutanée Distribution ½ vie: 1 heure Métabolisme ? Elimination: hépatique et rénale CI insuffisance rénale sévère

Tériparatide Effets indésirables Liés au mode d’administration Douleur, érythème, hématomes Dysimmunitaires Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème Production d’anticorps: 2.8% Musculo-squelettiques Myalgies, arthralgies Métaboliques Hypercalcémie (autres hypercalcémiants, digitaliques) hyperuricémie

Tériparatide Indications/Utilisation Ostéoporose post-ménopausique avérée Réduction des fractures vertébrales Contre-indications: maladie de Paget Tumeurs osseuses primitives ou secondaires Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines Utilisation Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois) Supplémentation calcium et Vit D Remboursement Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales Médicament d’exception

Réduction activité physique Age, sexe féminin Réduction activité physique Parathormone Biphosphonates + - Ostéoblastes Ostéoclastes + - - Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium Oestrogènes + Vitamines D

Les médicaments hormonaux Les oestrogènes Effets « anti-ostéoporose » anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse) « activent » la vitamine D Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose Les THS (risque accru de K sein et utérus) Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)

Les SERMs: raloxifène Pharmacodynamie Action agoniste des récepteurs estrogènes Os Freine la résorption osseuse Augmente l’absorption du calcium (effet indirect) Métabolisme du cholestérol Réduction du LDL cholestérol (effet modéré) Action antagoniste Sein et utérus Pas de risque accru de cancer démontré Facteurs de la coagulation Risque modéré d’accidents thromboemboliques

Les calcitonines Différents types Mécanismes d’action (calciotrope) Humaines: Cibacalcine° Saumon: Calsyn°, Miacalcic° Mécanismes d’action (calciotrope) Inhibition de activité ostéoclastique Inhibition résorption tubulaire du Calcium Effets indésirables Douleurs abdominales, diarrhées… Eczéma Syndrome pseudo-grippal Utilisations Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation Maladie de paget Hypercalcémie d’origine maligne

Ostéoporose médicamenteuse Héparines Non fractionnées et HBPM  ostéoclastes,  synthèse collagène Corticoïdes Effet temps (dose) dépendant Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois Antiépileptiques Phénobarbital, phénytoïne Thiazolidinediones (rosiglitazone) Augmentation du risque fracturaire Analogues LH-RH (leuproréline) Inhibe la sécrétion des oestrogènes Traitement de endométriose Médicaments de infection VIH Rôle du médicament et/ou du virus