La pharmacogénétique en Ile-de-France Etat des lieux et perspectives Marie-Anne Loriot UF Pharmacogénétique et Oncologie Moléculaire Hôpital Européen Georges Pompidou

Présentation du document Variabilité de la réponse aux médicaments Méthodes de prédiction: génotypage/phénotypage Problèmes posés par la pharmacogénétique Propositions de structuration en réseau Bilan des structures (activité, personnels) Perspectives de développement Fiches des gènes Remerciements: Franck Broly, Laurent Becquemont, Céline Verstuyft

IDENTIFICATION DE SOUS-POPULATIONS en fonction de la réponse et de la toxicité Non toxique Toxique Inefficace Efficace

L’ iatrogénie médicamenteuse: un problème de santé publique D’après Moore, T. J. et al. Arch Intern Med 2007;167:1752-1759. En France : 3.6% des hospitalisations liées aux effets indésirables des médicaments 320 millions d’euros pour près de 130 000 hospitalisations

Pharmacogénomique Pharmacogénétique Etude des conséquences des variations de l’ADN et de l’ARN sur la réponse aux médicaments Pharmacogénétique Influence des variations de la séquence en ADN sur la réponse aux médicaments

Génétique constitutionnelle Narjoz et al, Reanimation2012 Développement d’unités de PG depuis une dizaine d’années et environ une quinzaine de gènes avec des niveaux de preuve variable mais il existe des tests pour les quels on a des recommandations de la FDA, inscription dans les RCP des médicaments et recommandations par des consortiums internationaux Narjoz et al, Reanimation2012

Bilan de la pharmacogénétique Liste des laboratoires : - 8 laboratoires CHU (HEGP, Kremlin-Bicêtre, Robert Debré, St Louis (x2), Pitié-Salpétrière, Lariboisière,+ Henri-Mondor) - 1 laboratoire de l’hôpital des Armées Begin (Saint-Mandé) - laboratoires privés: Cerba, [Biomnis] Spécialités: biochimie, pharmacologie, hématologie, génétique (souvent biologistes impliqués dans la recherche) Taille des structures: variable, souvent petites structures du fait du manque de moyens en personnel dédié à la PG Complexité des analyses: 1 ou plusieurs gènes, ≠ polymorphismes sur un même gène, séquençage complet Activité:> 7000 actes de PG (répartition 2/3 public, 1/3 privé)

Recensement de l’activité en 2011 Laboratoire Spécialité Nb d’actes Nb gènes Activité I-d-F Hors I-d-F HEGP Biochimie 1407 (P+G) 687 G 10 80% 20% Bicêtre Génétique moléculaire 235 9 90% 10% Lariboisière Génétique Moléculaire/Hématologie 48 6 Pitié-Salpétrière Pharmacologie 121+1700 2 À confirmer - Robert Debré 646 Saint-Louis-1 Génétique 299 4 100% Saint-Louis-2 40 Henri-Mondor En 2012: ≠600 Begin 35 5 75% 25% Cerba Biologie 2710

Spécificités de la pharmacogénétique Absence de moyens propres au sein des structures redéploiement => « fragilité », non prioritaire! Génotypage et phénotypage Discipline transversale: biologie moléculaire et pharmacologie Déficit d’organisation: réseau, contrôle qualité, laboratoires de référence, harmonisation de la nomenclature, recherche clinique (validation de nouveaux marqueurs); Questions éthiques: égalité d’accès aux analyses génétiques (hôpital, ville); transport des échantillons si patient hors CHU;remboursement (actes hors nomenclature); peut-on continuer à exposer les patients à un risque grave de toxicité alors qu’un dépistage est possible?

Propositions de structuration Réseau de laboratoires hospitaliers (CHU et hors CHU?) : niveau Ile-de-France; National Création de laboratoires de référence (activité de recherche associée) Groupes de travail sur des gènes ou par thématique (classe médicamenteuse) Démarche de l’accréditation

Réseau National de Pharmacogénétique Création d’un groupe « RNPG » en 2008 Réunions X2 par an, environ une trentaine de laboratoires hospitaliers en France Mise en place de groupes de travail: TPMT, UGT1A1, CYP3A5, IL28B, + CYP2C19 (à venir) Mise en place d’un CQ en avril 2012 (envoi de 2 échantillons codés aux différents laboratoires) Fiches de recommandations Prochaine réunion le 21 juin: avenir du réseau?

Perspectives de développement Nouveaux tests en validation clinique: anticancéreux, médicaments cardio-vasculaires, psychotropes Intégration des résultats génétiques dans des algorithmes de prescription: anticoagulants oraux (AVK): site www.warfarindosing.org 5-FU: Société ODPM, Angers => commercialisation d’une interface web pour définir la dose adaptée au malade (créée par des biologistes universitaires)

CONCLUSION Prévention des effets indésirables liés aux médicaments: bénéfice pour le patient et la société = intérêt médico-économique Questions éthiques: égalité d’accès, remboursement (hôpital, ville) Redéploiement de personnels, financements par contrats de recherche : inadéquation de l’offre aux besoins Nécessité de reconnaissance de la discipline par les autorités de santé : moyens pour pérenniser les structures, assurer le contrôle de la qualité des analyses et des laboratoires, diminuer le délai de rendus des résultats Appel d’offres consacrés à la validation de biomarqueurspharmacogénétiques