Génétique de la migraine Anne Ducros Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM « Génétique des maladies vasculaires » Paris

Génétique de la migraine Pourquoi identifier des gènes de la migraine ? Pourquoi est-il difficile d’étudier la génétique de la migraine ? Y a-t’il des gènes de la migraine ? Modes de transmission ? Comment identifier les gènes de la migraine ? Quelles sont les connaissances actuelles ?

Migraine: des mécanismes complexes Les crises Aura: dépression corticale envahissante (DCE) Céphalée: activation trigémino-vasculaire Hadjikhani 2001

Migraine: des mécanismes complexes La répétition des crises Hyperexcitabilité migraineuse? Hyperesthésie sensorielle et sensibilité aux stimuli visuels linéaires Réactivité EEG amplifiée à la SLI Amplitude accrue des PEV Seuil abaissée à la stimulation magnétique transcrânienne Anomalies infracliniques cérébelleuses MA > MSA Anomalies infracliniques de la JNM dans la MA Fréquente agrégation familiale : facteurs génétiques Identifier des gènes codant des protéines « clés » dans la physiopathologie de la migraine

Identification des gènes de la migraine Une entreprise difficile Critères de diagnostic (IHS 1988) Absence de marqueur diagnostique Migraine « primaire » et migraine « secondaire » Intrications MSA et MA Grande variabilité clinique Prévalence élevée : 8 à 25% Sex ratio : 1 homme / 2 à 4 femmes

Y a-t’il des gènes de la migraine ? Migraine sans aura (MSA) et avec aura (MA) Migraine hémiplégique familiale (MHF)

Génétique de la MA/MSA Etudes de jumeaux Etudes de familles et analyse de ségrégation MA/MSA : maladies polygéniques Facteurs génétiques plus importants dans MA MA autosomique dominante dans certaines familles ? Monozygotes Dizygotes MSA + MA 30% (749) 13% (1007) MSA seule 29% (62) 19% (57) MA seule 30% (30) 5% (21) Russell, 1993, 1995, 1996; Gervil, 1999; Ulrich, 1999

Migraine hémiplégique familiale MHF Variété de migraine avec aura Aura : déficit moteur Début dans l’enfance (11-12 ans) Deux formes cliniques: Pure (80%) Avec signes cérébelleux (20%) Autosomique dominant

Identification des gènes de la migraine Les bases MHF : mode de transmission monogénique MHF : bon modèle de migraine MA/MSA : mode de transmission polygénique Les stratégies Identification des gènes de la MHF Analyse des gènes de la MHF dans la MA/MSA Analyse d’autres gènes candidats dans la MA/MSA

Hétérogénéité génétique de la MHF Ch. 19 MHF1 Ch. 1 MHF2 Ch. 2 MHF3 ? MHF + ataxie MHF pure MHF pure MHF pure MHF pure 30% familles 20% familles ? % familles ?% familles Joutel, 1993, 1994; Ophoff, 1994; Ducros, 1997; Gardner, 1997; Dichgans, 2005

MHF1: canal calcique neuronal Gene CaV2.1 (CACNA1A) : sous-unité a des canaux calciques voltages dépendants P/Q Expression neuronale: terminaisons présynaptiques, corps cellulaires, dentrites Libération de neurotransmetteur (glutamate +++) Flux calciques post-synaptiques et excitabilité MHF mutations faux-sens Ch. 19 Ophoff, 1996

Un gène, différents phénotypes Migraine hémiplégique familiale Ataxie épisodique de type 2 Ataxie cérébelleuse SCA6 : expansion CAG

MHF2: pompe gliale Na-K ATP dépendante Gene ATP1A2: sous-unité catalytique a2 de la pompe Na+/K+ ATP dépendante Gradient Na+ : transport des a.a. (glutamate) et Ca2+ Expression: neurones chez nouveaux-nés, astrocytes chez adultes MHF2: mutations faux-sens Ch. 1 de Fusco et al, 2003

MHF3: canal sodique neuronal Gene SCN1A : sous-unité a des canaux sodiques voltages dépendant 1 mutation dans 3 familles différentes Gain de fonction Ch. 2q24 Dichgans, 2005

Mécanismes de la MHF ? Du génotype au phénotype Electrophysiologie : comparaison canaux mutés et canaux sains Modèles animaux : souris mutantes Grandes séries de patients : corrélations génotypes-phénotypes

Etudes électrophysiologiques Cav2.1 et MHF1: gain de fonction  du seuil d’activation et  de la probabilité d’ouverture des canaux Cav2.1 isolés Entrée de Ca++ et libération de glutamate  Baisse du seuil de la DCE, dysfonction neuronale prolongée? ATP1A2 et MHF2: gain ou perte de fonction? Altération cinétique des courants potassiques ou inhibition ? Pompage anormal du K+ extracellulaire et mauvaise recapture du Ca++ et du glutamate synaptiques? SCN1A et MHF3: gain de fonction (1 seule mutation) Kraus, 1998, 2000; Hans, 1999; Zhuchenko, 1997; Guida, 2001; Jen 2001; de Fusco, 2003 Segall et al, 2004; Dichgans, 2005

Mutants murins de CACNA1A Souris mutantes tottering, rocker, leaner Epilepsie (absences, motrices) et ataxie cérébelleuse Leaner:  libération de glutamate, seuil élevé à l’initiation d’une DCE,  vitesse DCE Souris KO: absence de courants P/Q Souris KI avec mutation MHF1 (R192Q, S218L) Crises de MH ?  densité des courants CaV2.1 cérébelleux  libération ACh à la JNM  seuil initiation DCE et  vitesse propagation DCE Effets plus sévères pour S218L

117 patients avec 9 mutations de CACNA1A R195K K1336E V1696I R583Q Y1385C T666M W1684R R1668W D715E La MHF est une variété particulière de MA Pénétrance MH élevée (89%) Déficit moteur toujours associé à d’autres signes Signes visuels plus rares que dans MA (75 vs 99%) Crises sévères (1/3) Signes cérébelleux très fréquents Corrélations génotype-phénotypes fortes T666M : MH 98%, crises sévères 50% et nystagmus 86% R583Q : ataxie 81%, absence de nystagmus D715E : pénétrance faible de la MH 64%, MA Ducros et al, 2001

Patients avec mutations de ATP1A2 L764P W887R M731T R763H R689Q BFIC T345A R383H 1cs D718N E902K X1021R P979L P796R T263M T376M 2 familles T378N HA/MH R548H MB A606T 3 familles M829R R834Q R937P 935-40 del + ins Ile Del ct G301A 21 mutations dans 24 familles MH pure Signes cérébelleux possibles mais discrets Association avec épilepsie 2 mutations dans 2 familles: autres phénotypes de Fusco, 2003; Gardner, 2003; Vanmolkot, 2003; d’Onofrio , 2003; Jurkatt-Rott 2004, Kaunisto, 2004; Sparado, 2004; Swoboda, 2004; Riant, 2005

Conclusions sur la MHF MHF1 et MHF2 sont des canalopathies La MHF a un large spectre clinique avec des crises de migraine de sévérité variable et des symptômes permanents possibles Fortes corrélations génotype-phénotype: l’existence de mutations différentes explique en partie cette variabilité Maladie de l’excitabilité corticale

MSA et MA sont-elles des canalopathies? Canalopathies neuronales et musculaires Affections héréditaires par mutations de gènes codant pour des canaux ioniques Ataxies épisodiques, paralysies périodiques, certaines épilepsies et la MHF Affections paroxystiques Anomalies de l’excitabilité cellulaire (hypo ou hyper) La MA et la MSA sont des affections paroxystiques Gènes de la MA/MSA = canaux ioniques ???

Rôle des gènes de la MHF dans la MA/MSA MHF1/CACNA1A : résultats controversés, plutôt non Aucune des études positives n’a comporté d’analyse directe de CACNA1A Locus de susceptibilité à la MA en 19p13 distinct de CACNA1A Association entre MA et polymorphismes du gène INSR MHF2/ATP1A2 sur le chromosome 1: pas d’étude Locus de susceptibilité à la MA/MSA sur le chromosome 1 ? Distinct de ATP1A2 ? Jones, 2001; McCarty, 2001

Loci de susceptibilité à la MA/MSA 16 familles 827 cas 72 familles Jones 2001 Mac Carthy 2001 Kaunisto 2004 19p13 distinct de CACNA1A, INSR? Pas de lien 50 familles Wessman 2002 4q24 MSA 289 cas Björnson 2004 4q21 43 familles Cader 2003 11q24 10 familles Russo 2004 15q11-q13 MA/MSA 1 famille Lea 2002 1q31 Carlsson 2002 6p12.2-p21.1 Soragna 2003 14q21.2-q22.3 Nyholt 2002 Xq24-q28

Analyse d’autres gènes dans la migraine Etudes d’association Multiple études, sélection des gènes candidats Mécanismes hypothétiques de la migraine Gene contenant un ou des polymorphismes connus Récepteur à l’insuline (INSR) : association avec MA/MSA Récepteur à la dopamine: DRD2 association avec MA/MSA Dopamine betahydroxylase: association Récepteur à l’endothéline type A: association Récepteurs à l’histamine, à la sérotonine, au NO: pas d’association

Génétique de la migraine: le futur Identifier les autres gènes de la MHF Les tester dans la MA et la MSA Analyser les conséquences fonctionnelles des mutations et des polymorphismes