L’andropause Existe-t’elle ? Faut-il la traiter et comment ?

Concept Évolutif Est ce que ce déficit hormonal existe ? Est ce que ce déficit est néfaste à la santé ? Est ce que le rapport risque / bénéfice d’un traitement substitutif est favorable ?

ANDROPAUSE versus MENOPAUSE L ’andropause se différencie de la ménopause : Survient à un âge variable et que chez certains hommes : 5 à 10 % des hommes à 60 ans . ( Ménopause 45-55 ans) Phénomène lentement progressif Diminution partielle de la sécrétion de testostérone N'implique pas un arrêt de la fonction de reproduction . Associe des symptômes cliniques et une testostérone anormalement basse pour l'âge

Déficit androgénique lié à l’âge Le terme andropause n’est pas assez descriptif du vieillissement gonadique de l’homme « PADAM » ou « DALA » Déficit androgénique lié à l’âge Diminution androgénique lié à l’âge

Physiopathologie

Profil de sécretion de testostèrone Pic d’activation néonatale Rôle indéterminé Naissance Baisse progressive dés 35 ans Pic pubertaire ( Devellopement OGE, CSII, libido, Spermatogénèse, muscle…) Sécrétion anténatale (Organogénèse, différenciation sexuelle masculine puis descente des testicules et developpement du penis) Impuberisme et gynécomastie Infertilité DE, Dépilation, baisse de la libido et ostéoporose Ambiguité sexuelle puis cryptorchidie et micropénis

Effets physiologiques de la testosterone Trophicité des OGE Fertilité : spermatogenèse, régulation gonadotrope Pilosité et peau : topographie cheveux, acnée, séborée Anabolisme : masse et force musculaire, masse osseuse, érythropoeïtine SNC : libido, humeur, orientation dans l’espace, fonctions cognitives.

Physiopathologie Notre organisme produit 4 à 10 mg de testostérone par jour 95% des testicules et 5% des surrénales Testostéronemie normale : 3 à 10 ng/ml  La cause essentielle du DALA est une diminution de la sécrétion de la testostérone testiculaire.

Mécanismes Insuffisance testiculaire périphérique Diminution du nombre de cellules de Leydig Diminution de la réponse au test à l’hCG Insuffisance gonadotrope associée Diminution de la sécrétion et de bio-activité de LH Baisse de l'amplitude et de la fréquence de la pulsatilité du Gn-RH Diminution du nombre et de l ’affinité des récepteurs aux androgènes

Diminution progressive de la testostérone avec l’âge Baltimore Longitudinal Study of Aging Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731

Pourcentage d’hommes ayant une testostéronémie totale < 3ng/ml Le pourcentage d’hommes hypogonadiques augmente avec l’âge 37 % 22 % 7 % < 1 % d’après Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826

Il n’aboutit à un « déficit clinique » que chez certains sujets Le « déclin » de la testostéronémie débute chez l’adulte jeune (3ème décennie), Il n’aboutit à un « déficit clinique » que chez certains sujets

Diagnostic clinique

Signes sexuels Baisse progressive de la libido et de l’activité sexuelle Fonction érectile médiocre Disparition des érections nocturnes et matinales Diminution du plaisir Éjaculation jugée insuffisante (en qualité et en volume) Espacement des rapports Période réfractaire plus longue

Savoir aussi y penser devant des manifestations diverses Asthénie physique et psychique Prise de poids par augmentation de la masse grasse Répartition gynoïde du tissu adipeux, gynécomastie Diminution de la pilosité à topographie masculine (pubienne, axillaire) Ostéoporose, augmentation du risque de fractures Hypoacousie Peau amincie, plus sèche Bouffées de chaleur, hyper-sudation Troubles mictionnels Atrophie testiculaire Insomnie, augmentation des apnées du sommeil État anxio-dépressif, irritabilité ou indifférence, perte de l’estime de soi, manque de motivation, d’élan vital et de combativité, troubles de la concentration

Androgenic Deficit Aging Male Test Test d ’ADAM Devant l ’absence de spécificité des symptômes Test de référence de 10 questions Sensibilité de 80% et spécificité de 60% pour prévoir une testostérone bio-disponible basse

Test d ’ADAM Éprouvez vous une baisse du désir sexuel ? Éprouvez vous une baisse d’énergie ? Éprouvez vous une diminution de force musculaire et/ou d’endurance ? Votre taille a-t-elle diminué ? Avez-vous noté une diminution de votre « joie de vivre » ? Êtes-vous triste et/ou maussade ? Vos érections sont-elles moins fortes ? Avez-vous noter une détérioration récente de vos capacités sportives ? Vous endormez vous après le dîner ? Votre rendement professionnel s’est-il récemment dégradé ? Test + si réponse OUI aux questions sexuelles ( 1 ou 7 ) ou à 3 des autres questions

Qui diagnostiquer ? Homme d’âge mûr, Signes évocateurs d’un déficit Signes responsables Altérations de la qualité de vie Augmentation des facteurs de risques  Pas de dépistage systématique

Diagnostic biologique du déficit androgénique chez le sujet âgé

Une majeure partie de la testostérone circulant dans le plasma est liée à des protéines de transport : la SHBG ( Sex hormon-binding globulin ) pour 65 à 80% ( liaison de forte affinité ) A l'albumine pour 25 à 30% ( liaison de faible affinité )  Seule 1 à 2 % de la testostérone n’est pas liée à des protéines  Testostérone libre L’ensemble testostérone libre et liée à l’albumine représente : la Testostérone biodisponible

L ’action de la testostérone La testostérone liée à la SHBG n'est pas bio-active La T. libre et T. liée à l’albumine représentent la testostérone bio-active

Cellule cible T SHBG – T Alb – T T libre Testostérone bio-disponible Testostérone totale

Variation de la SHBG SHBG SHBG Vieillissement Hyperthyroidie Obésité Stéatose hépatique Maigreur Hypogonadisme SHBG Obésité Biodisponibilité de la Testo. Fausse diminution de la Testo. totale Biodisponibilité de la Testo. Fausse élevation de la Testo. totale

L ’action de la testostérone La valeur de la testostérone bio-active est très assujettie aux variations de taux de la SHBG (augmentation avec l’âge) en modulant la fraction hormonale disponible pour les cellules cibles. Quand la SHBG augmente, elle masque une baisse éventuelle du taux de testostérone bio-active . Les taux de T. libre et bio-disponible diminuent de manière plus marquées avec l'âge

Dosage de la testostérone totale La mesure de la testostérone totale, reconnaît l’ensemble des fractions de la testostérone, libre et liée aux protéines de transport La testostéronèmie normale est comprise entre 3 à 10 ng/ml Le dosage utilise des techniques radio-immunologiques très répandues La limite inférieure du taux de testostérone plasmatique chez l'homme âgé n'est pas clairement définie .

Dosage de la testostérone libre La mesure de la testostérone libre relève de méthodes sophistiquées (technique de dialyse à l’ équilibre), technique de référence mais disponible dans un nombre restreint de laboratoires et ne devrait en pratique n’être utilisée que pour des travaux de recherche.

Dosage de la testostérone bio-disponible Seule la testostérone libre ( 1 à 2 %) et la fraction liée à l'albumine ( 30%) sont disponibles pour les cellules cibles et représente la testostérone active. Dosage plus facile, fiable et plus répandu que le dosage de la testostérone libre Dosage donnant une valeur comparable aux valeurs références données par le laboratoire Taux normal > 0,8 à 1 ng/l Déficit certains si taux < 0,65 ng/l ( < 3,8 nmol/l) Bon reflet de l'androgénicité plasmatique (faibles variations du taux d'albumine )

TESTOSTÉRONE TOTALE versus BIODISPONIBLE 9% 34% D’après Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma. Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Actuellement la valeur seuil permettant de retenir le diagnostic de DALA se base sur la limite inférieure des valeurs normales chez l'homme jeune . DALA Déficit sévére Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984; 59: 955-962

Une proportion des hommes âgés a une testostérone abaissée … en dessous des valeurs normales des hommes jeunes. Les taux inférieurs aux valeurs adaptés à l’âge traduisent une insuffisance androgènique particulièrement sévère.

Comment rechercher un déficit androgénique du sujet âgé ? En cas de symptômes évocateurs : Testostérone bio-disponible, le matin à jeun En dehors des pathologies aiguës transitoires Avant tout traitement androgénique Répéter le dosage pour s’assurer du caractère persistant de l’hypogonadisme, Associer un dosage de la LH, FSH et éventuellement de la PRL.

Symptomatologie évocatrice T. Bio Valeur abaissée 2e dosage T. Bio PSA LH PRL si LH basse Valeur normale Autres causes : Dépression Hypothyroïdie T. Bio inf. à la limite inf. de l’homme jeune LH  LH N ou  T. effondrée Hypogonadisme périphérique T.Bio limite inf. Hypogonadisme central TTT substitutif Pathologie hypothalamique Surveillance

Comment traiter un déficit Androgènique lié à l’Age ?

Objectif du traitement Amélioration des symptômes du DALA et donc amélioration de la qualité de vie.  Androgénothérapie supplétive Ramener la testostéronémie au plus proche de la physiologie,  Galénique adaptée Traiter sans trop de risques ?

Effets Bénéfiques du traitement androgénique chez l’homme âgé  Composition corporelle + : ↑ Masse maigre + : ↓ Masse grasse + : ↑ Force musculaire Os + : ↑ Densité osseuse ? : ↓ Fractures Sexualité, Bien-être + : ↑ Libido + : Dysfonction érectile + : ↑ Bien-être ? : ↓ Dépression Fonction Cognitives + : ↑ Orientation spaciale + : ↑ Mémoire verbale 0 : Mémoire visuelle ? : ↓ Démences Lipides + : ↓ Cholestérol total et LDL 0 : HDL Vaisseaux + : ↓ Angor et ischémie d’effort ? : ↓ Evènmt cardiovasculaires État général, état de validité + : ↑ Forme physique + : ↓ Fragilité générale (Frailty) + : ↑ Qualité de vie Matsumoto J. Gerontol. 2002

Objectifs thérapeutiques : Obtenir une supplémentation en androgènes aussi proche que possible de la physiologie Conserver les potentialités de la Testostérone

Le profil de l’androgène idéal Il doit pouvoir être aromatisable et être un substrat de la 5 a-réductase. aromatase Testostérone Estradiol (E2) Dihydrotestostérone (DHT) Récepteur androgènes Récepteur estrogènes 5 a-réductase

Le profil de l’androgène idéal Être 5  réduit en DHT  effet sur la libido Être aromatisable ( protection osseuse et cardio-vasculaire) Ne pas être alkylé en 17 pour ne pas induire d’hépatotoxicité et ne pas subir de premier passage hépatique trop important (troubles métaboliques et sur-représentation de la DHT)

Les différents traitements hormonaux Andractim® (Dihydrotestostérone ou DHT ) Voie per-cutanée 5 à 10 gr par jour ( 125 à 250 mg de DHT) DHT = métabolite 5 alpha réduit non aromatisable en estradiol Traitement des gynécomasties Pas TTT substitutif

Les différents traitements hormonaux Pantestone® (undécanoate de testostérone) Per os, permet une adaptation progressive, Nécessite 2 à 3 prises par jour Comprimé à 40 mg Dose recommandée : 160 mg Seul traitement per os avec passage par voie lymphatique, A prendre pendant le repas, Les formes méthylées, qui posent des problèmes d’hépatotoxicités, ne sont pas commercialisées en France

Les différents traitements hormonaux Androtardyl® (énanthate de testostérone) Voie IM Ampoule de 250 mg (solution huileuse) toutes les 2 à 4 semaines Leur inconvénient principal est d’ordre pharmacocinétique, avec une grande fluctuation du taux de testostérone Dose recommandée :250 mg / 3 sem, 200mg / 2 sem Le pic est précoce et supra-physiologique, avec un retour plus ou moins rapide à l’état d’hypoandrogénie Aromatisable Sur le plan clinique , il en résulte une sensibilité mammaire ou une gynécomastie après les injections, des variations d’humeur, de comportement, de libido et de fonction sexuelle.

Les différents traitements hormonaux Androgel® (gel de testostérone ) Gel hydro-alcoolique de testostérone Sachet / dose de gel par jour ( 5g = 50 mg de testostérone) Posologie initiale de 50 mg, puis palier de 25 (max 100 mg) Administration direct de testostérone de façon stable et continue sur 24 heures Après absorption par la peau ( réservoir cutané ), la testostérone diffuse dans la circulation générale à des taux constants. Possibilité de transfert à une autre personne lors de contact « skin to skin » Non remboursé actuellement

Les différents traitements hormonaux Testopatch® Patch matriciel de testostérone 3 dosages (1,2; 1,8 et 2,4 mgr) 1 patch toutes les 48 h Application bras, bas du dos ou cuisse)  DHT par activité 5  réductase cutanée Nécessité de rasage Parfois irritation locale Non remboursé actuellement

Les contre indications Hypertrophie bénigne de la prostate responsable de signes sévères d'obstructions, Cancer de la prostate, antécédent de cancer familial de la prostate, Polyglobulie, hématocrite > 50, Cancer du sein, Adénome à prolactine, État d’agressivité, perversion et crime sexuels Insuffisance cardiaque, hépatique, rénale sévère

Les précautions d’emploi Les apnées du sommeil Les androgènes pouvant entraîner des exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression positive. Le risque est particulièrement élevé chez les obèses et chez les sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique. Les androgènes peuvent favoriser une polyglobulie en stimulant l’érythropoïétine : l’hématocrite doit être contrôlée sous traitement tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans.

Les effets secondaires Augmentation de l'hématocrite Accentuation de l'apnée du sommeil Rétention hydrosodée minime Gynécomastie Pas d'effet néfaste démontré sur les lipides Agressivité

Androgénothérapie et cancer de prostate Rappel : le cancer prostatique est androgéno-dépendant  Androgénothérapie : contre-indication formelle si cancer existant Par contre : aucun argument ne permet de penser que l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création de nouveaux cancers Aucun lien démontré entre l’existence de cancers de la prostate et le taux d’androgènes circulants …(Matsumoto 2002, Morales 2002)

Sécurité : Androgénothérapie et Prostate La prostate est androgéno-dépendante, En cas d’hypoandrogénie : Son volume diminue (jusqu’à 30% environ), Le PSA diminue.  cf patient sous 5  réductase Sous traitement supplétif : Elle retrouve son volume normal, puis sa croissance s’arrête, Le PSA remonte à des taux normaux puis se stabilise.

Bilan et surveillance prostatique Toucher Rectal et dosage du PSA avant prescription, à 3 mois puis tous les 6 mois DALA  PSA bas ( < 1 ) Si PSA > 3  Taux trop élevé Vélocité du PSA Risque si augmentation supérieure de 0,75 ng / ml / an

Bilan et surveillance Palpation des seins, Poids, TA, Bilan lipidique et hépatique, Créatininémie et glycémie,   Hémoglobine et hématocrite, L'apparition d'une polyglobulie ou d'un hématocrite > 50% amènera à suspendre transitoirement le traitement ou à adapter la posologie . Rythme : avant le début du traitement, puis à 3 mois puis tous les 6 mois les deux premières années

Qui Traiter ? Homme demandeur d’une prise en charge Averti des difficultés diagnostic Averti des risques potentiels du traitement Averti de la nécessité d’une surveillance régulière

Conclusion Le DALA existe, Poser les indications, Respecter les contre indications, Surveiller les patients !