Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3

Julien 7 ans Retard psychomoteur modéré Hyperactivité Faciès particulier Grand front Oreilles grandes et décollées Visage allongé

Question 1 Quelle est votre première hypothèse diagnostique, sachant qu’un caryotype standard a été réalisé et était normal ?

Reponse 1 Syndrome de l’X fragile Sujet de sexe masculin Retard mental et troubles du comportement Dysmorphie évocatrice Caryotype sans anomalie Argument de fréquence

Question 2 Que recherchez-vous à l’interrogatoire familial ?

REPONSE 2 Des antécédents de retard mental Dans la famille maternelle Touchant principalement des garçons Pouvant aussi toucher des filles Des antécédents de tremblement tardif Des antécédents de ménopause précoce

I 1 2 II 1 2 3 III 1 2 3 4 5 6 7 8 IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Question 3 Quel est le mode de transmission de cette pathologie ?

REPONSE 3 Dominante liée à l’X A mutation instable Par amplification de triplets Pénétrance incomplète chez les filles Pénétrance complète chez les garçons

Question 4 Comment expliquez-vous que les sujets II-1 et II-3 n’avaient pas de retard mental ?

REPONSE 4 Probablement des mâles normaux transmetteurs Répétition entre 50 et 200 triplets CGG

QUESTION 5 Quel peut être le phénotype de ces personnes ?

REPONSE 5 Intelligence normale Syndrome FXTAS Fragile X associated Tremor Ataxia Syndrome Quand répétition entre 70 et 199 CGG > 50 ans (75% des hommes >80 ans) Ataxie cérébelleuse Tremblement intentionnel +/- neuropathie sensitivo-motrice, dysautonomie, déclin cognitif

QUESTION 6 Quelle manifestation peuvent avoir les femmes prémutées ?

REPONSE 6 Ménopause précoce Syndrome FXPOI (Fragile X associated primary ovarian insufficiency) Développement intellectuel normal Insuffisance ovarienne précoce Risque de ne pas avoir d’enfants Risque de grossesse spontanée chez une femme déclarée infertile Problématique d’une grossesse non désirée ou d’un diagnostic prénatal.

Question 7 Un diagnostic prénatal peut-il être proposé aux parents de Julien pour une nouvelle grossesse ?

REPONSE 7 Oui Ponction de villosités choriales vers 12 SA Ou ponction de liquide amniotique après 16 SA Par biologie moléculaire

Question 8 Avant la naissance de Julien, pensez-vous qu’il existait un moyen de prévenir le risque de cette pathologie dans la descendance de sa mère ?

REPONSE 8 Oui Les antécédents familiaux étaient déjà fournis Un diagnostic aurait pu être préalablement réalisé Un conseil génétique aurait pu être proposé

Le syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile : généralités Fréquence 1 pour 2 000 à 4 000 garçons 1 pour 7 000 filles Sous-diagnostiqué Âge moyen au diagnostic : était > 10 ans

Syndrome de l’X-fragile : clinique Triade de Martin Bell (1945) Retard mental Dysmorphie faciale Macro-orchidie post-pubertaire 80% des garçons ont au moins un de ces signes Phénotype très variable Le retard mental peut être le seul signe d’appel Aucun signe n’est pathognomonique

Syndrome de l’X-fragile : dysmorphie Visage allongé Prognathisme Front saillant PC > 50ème p Oreilles grandes et décollées Obliquité des fentes palpébrales en bas et en dehors Palais ogival Macro-orchidie Post-pubertaire Inconstante 80% ont un volume testiculaire moyen > 25 ml

Syndrome de l’X-fragile : retard mental Variable ++ : de moyen à sévère Retard moteur modéré Retard de langage (écholalie, rythme rapide, …) Déclin intellectuel rapide avec l’âge (période pré-pubertaire++) Troubles du comportement Fréquents (80%) et parfois au 1er plan Hyperactivité, irritabilité Traits autistiques Anxiété +++

Syndrome de l’X-fragile : clinique Dysplasie du tissu conjonctif Hyperlaxité ligamentaire Pieds plats Peau douce Scoliose Prolapsus mitral Épilepsie Crises souvent généralisées Gravité variable Fréquence : 20% Présentations particulières « Sotos-like » : avance staturale Prader-Willi-like : obésité franche

Syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile : expression chez la fille Déficience mentale Dans 50% des cas environ Même phénotype comportemental que chez le garçon Sévérité selon l’inactivation du chromosome X Troubles psychiatriques Dépression, anxiété, … Même lorsque l’intellect est préservé

Syndrome de l’X-fragile

Syndrome de l’X-fragile : génétique 1980 : découverte en cytogénétique d’une cassure en Xq27 Xq28 (milieu pauvre en acide folique) 1991 : Jean-Louis Mandel : identification du gène FMR1 en Xq27.3 Mutation instable ou dynamique : Répétitions de triplets CGG dans l’exon 1 N : 6 à 50 : sujet normal (M : 28) N > 200 : sujet atteint (hyperméthylation de FMR1 : pas de protéine) N : 50 à 200 : prémutation (risque de transmettre) La répétition s’allonge lors du passage par les mères Mères transmettrices Mâles normaux transmetteurs

Syndrome de l’X-fragile : génétique Transmission génétique Dominante liée à l’X Plus de sujets atteints dans les jeunes générations Phénomène d’anticipation : paradoxe de Sherman Importance de l’enquête familiale +++ Diagnostic anténatal possible Autres maladies à mutations instables Maladie de Steinert (CTG) Ataxie de Friedreich (GAA) Chorée de Huntington (CAG) Ataxies spino-cérébelleuses (CAG) …