LES QUINOLONES.

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Transcription de la présentation:

LES QUINOLONES

INTRODUCTION Agents antibactériens de synthèse Bactéricides, bactériostatiques à fortes doses Large spectre Bonne biodisponibilité Bonne diffusion tissulaire (FQ) Effet post antibiotique Effet concentration-dépendant sur les bacilles gram négatif

QUINOLONES Un peu d’histoire 1962 : Acide nalidixique 1975 : Acide pipémidique 1976 : Fluméquine, 1ère F.Q Systémique Urinaires 1985 : Pefloxacine 1985 : Norfloxacine 1986 : Ofloxacine 1986 : Enoxacine 1987 : Ciprofloxacine 1987 : Lomefloxacine 1994 = Nouvelles fluoroquinolones

CLASSIFICATION 1ère génération acide nalidixique (dans les années 60) acide oxolinique acide pipédimique acide piromidique rosoxacine miloxacine fluméquine

CLASSIFICATION 2ème génération : = 6-fluoroquinolones fluméquine (commercialisée en 1978) norfloxacine (1986) Noroxine énoxacine péfloxacine Péflacine  ofloxacine (1987) Oflocet  ciprofloxacine (1988) Ciflox  loméfloxacine lévofloxacine Tavanic  sparfloxacine Zagam  témafloxacine moxifloxacine Izilox 

MECANISMES D’ACTION (1) Cible des quinolones = sous-unité A de l’ADN-gyrase Formation d’un complexe ADN-gyrase-quinolones pas de fermeture de l’ADN bloquant la réplication et créant des coupures des 2 brins d’ADN. => séparation des simples brins qui agissent comme un signal induisant le système SOS réparateur d’ADN. Ce système SOS a diverses actions dont l’une est d’arrêter la réplication et de provoquer la mort cellulaire par la mise en jeu de divers systèmes protéiques spécifiques.  Effet bactéricide

MECANISMES D’ACTION (2) Doses élevées de quinolones inhibent la synthèse de l’ARNm bactérien par inhibition de l’ARN-polymérase  inhibition de la synthèse protéique Cela explique pourquoi lorsque des doses élevées de quinolones sont utilisées, l’effet bactéricide décroît  effet bactériostatique paradoxal à fortes doses

Mécanismes d’action particularités des nouvelles fluoroquinolones (1) Double action équivalente et simultanée sur les topoisomérases II et IV II = ADN gyrase cible préférentielle des BGN IV = cible préférentielle des Gram +

Mécanismes d’action particularités des nouvelles fluoroquinolones (2) Inhibition des topo-isomérases * DNA gyrase (Gyr A, Gyr B) -> Essentielle pour la réplication de l ’ADN -> Maintien du sur-enroulement de l ’ADN * Topo-isomérase IV (Par C, Par E, ou GrlA, GrlB) -> Détache les structures de l ’ADN nouvelle- ment synthétisée

Mécanismes d ’action des F.Q. Les sites d’action préférentiels

PHARMACOCINETIQUE (I) Quinolones de 1ère génération : diffusion tissulaire médiocre Elimination urinaire rapide après une métabolisation plus ou moins importante Quinolones 2ème génération : grande innovation diffusion systémique importante avec cycle pypérazine en 7, amélioration de l’activité intrinsèque, élargissement du spectre.

PHARMACOCINETIQUE (II) Très bonne biodisponibilité par voie orale et IV Absorption rapide Fixation aux protéines faible Métabolisation plus ou moins importante selon les molécules (< 10% à 85%) Bonne diffusion tissulaire : os, prostate, végétations

PHARMACOCINETIQUE (III) Effet post antibiotique : inhibition continue de la recroissance bactérienne in vitro, après exposition courte (1 à 2h) à un AB et correspond donc à la persistance d’un effet inhibiteur en l’absence d’AB. Estimation : ciprofloxacine = 4 h environ sur S. aureus = 7 h sur S. epidermidis avec concentration à 0,5 à 1 fois la CMI Moxifloxacine > 1h, augmente avec la concentration d’antibiotique

PHARMACOCINETIQUE (IV) Biodisp. (%) Taux sériques (µg/ml) ½ vie (h) Liaison protéique (%) Excrétion urinaire (%) Métabolisation (%) Norfloxacine 40 1 2-4 15 20-30 Pefloxacine 90-100 4,2 12 25 8-12 85 Ciprofloxacine 60-80 1,6 4,7 20-40 50-60 30-40 Ofloxacine 85-95 2,5-3 6-8 10-25 <10 Levofloxacine 95-99 6,4 5 Sparfloxacine - 1,7 18 45 20 moxifloxacine 91 3,1 6O-65

PHARMACOCINETIQUE (V) Insuffisance rénale : Ex : ½ vie de ofloxacine est de 8h, elle passe à 35h+/-15h en cas d’insuffisance rénale sévère. Insuffisance hépatique : Ex :½ vie de la péfloxacine multipliée par 3 chez le cirrhotique sujet âgé : diminution de la vitesse d’élimination diminution du volume de distribution  augmentation des concentrations plasmatiques Attention : péfloxacine : diminution du volume de distribution +++  diminution de la posologie

PHARMACOCINETIQUE (VI) Pénétration intracellulaire: Bonne pénétration dans les cellules phagocytaires par diffusion passive (antibiotique lipophile) pas d’action sur l’activité phagocytaire. Rapport concentration intra/extracellulaire : 2 à 11 avec facteur temps dépendant  accumulation intracellulaire cytoplasmique (75%), lysosomiale (25%) Passage non saturable, qui augmente quand le pH diminue

SPECTRE D’ACTIVITE (I) 1ÈRE GÉNÉRATION  Bactéries gram négatif (entérobactéries) pas P. aeruginosa 2ÈME GÉNÉRATION  P. aeruginosa Autres bactéries à gram négatif : Neisseria, Acinetobacter, Haemophilus Certaines bactéries à gram positif (staphylocoque) Campylobacter jejuni Germes intracellulaires (attention Legionella) Pasteurella, Eikenella

SPECTRE D’ACTIVITE (II) « nouvelles » quinolones  Bactéries gram négatif (entérobactéries) Pas P. aeruginosa ni P. fluorescens (moxifloxacine) Autres bactéries à gram négatif : Neisseria, Acinetobacter, Haemophilus, moraxella Certaines bactéries à gram positif (staphylocoque) Campylobacter jejuni Germes intracellulaires (attention Legionella) Pasteurella, Eikenella Steptocoques Enterocoques Anaérobies…(fusobacterium, peptosteptococcus, Prevotella)

Spectre d’action des FQ Quelques spécificités

Spectre d ’activité des Fluoroquinolones Quelques exemples de CMI Ureaplasma : 0.06 à 1 E. coli : 0.016 à 0.5 S. aureus : 0.125 (CMI 90) Salmonella : 0.004 à 0.25 Campylobacter : 0.016 à 16 Shigella : 0.002 à 0.25 Yersinia : 0.004 à 0.03

MECANISMES DE RESISTANCE Inactivation enzymatique Baisse de la perméabilité membranaire pour les germes Gram (–) Modification de la cible Efflux actif

MECANISMES DE RESISTANCE (I) Acquise due à des mutations chromosomiques  modifie l’ADN-gyrase bactérienne (topo II) mutation peut être ponctuelle (sérine en position 84) 2 gènes de la ADN-gyrase peuvent être porteurs de la mutation gyr A sur la sous-unité A = résistance nal A (résistance aux quinolones +/- fluoroquinolones) gyr B = résistance aux FQ et à l’acide nalidixique pour nal D, résistance à l’acide nalidixique pour nal C.

MECANISMES DE RESISTANCE (II) Modification de la cible des FQ  certaines bactéries ont d’autres topoisomérases ex : topoisomérase IV principal mécanisme de résistance pour les cocci gram+ et pour certains E. coli. Diminution de la perméabilité membranaire par diminution des porines OmpF (possibilités de résistances croisées avec d’autres antibiotiques) ex : P. aeruginosa, modification des protéines membranaires ou des LPS

MECANISMES DE RESISTANCE (III) Modification de l’efflux physiologique protéine nor A pour le sptaphylocoque surexpression des protéines Opr M, Opr J/K, Opr N pour P. aeruginosa Ce mécanisme provoque souvent des résistances à plusieurs antibiotiques

SYSTÈMES D’EFFLUX Transporteurs ABC (ATP Binding Casette) qui utilise l’énergie libérée par l’hydrolyse de l’ATP Efflux Gram positif = pompe cytoplasmique formée d’une protéine présentant 12 à 14 segments trans-membranaire. Ex : Staphylocoque et résistance aux fluoroquinolones

SYSTÈMES D’EFFLUX Major facilitator qui tire son énergie du gradient de protons de la membrane cytoplasmique. Efflux Gram négatif Ex: E. coli, P. vulgaris, P. aeruginosa

MECANISMES DE RESISTANCE (IV) Les différents mécanismes de résistances peuvent s’associer pour une même souche bactérienne. Chez E. coli, l’importance de la résistance dépend du nombre de mutations. Actuellement, pas de résistance par acquisition d’un plasmide porteur d’un gène de résistance.

MECANISMES DE RESISTANCE (V) Circonstance de survenue : Dépend du rapport Cmax/CMI Pour un rapport > 8 très peu de mutants résistants Chez l’homme, c’est surtout le rapport AUC/CMI i.e. qui semble corrélé à l’efficacité clinique.

MECANISMES DE RESISTANCE (VI) Fréquence des résistances et de leur acquisition Fréquence des mutations : Staphylococcus FQ  10-5 à 10-8 moxifloxacine  10-7 à 10-10 Fréquence des résistances : P. aeruginosa  R et I = 70% A. baumanii  R = 80% Staphylococcus aureus méti-R  R = 100% méti-S  R = 10% Pas d’évolution des résistances en médecine de ville pour Staphylocoques, Entérobactéries, Pseudomonas Ex : Pseudomonas ofloxacine S : 50 à 80% Ex : Entérobactéries ofloxacine S : > 95% Ex : Staphylocoques ofloxacine S : > 90% avec une légère dégradation annuelle

INDICATIONS (I) Infections urinaires Infections génitales Basses : Q 1ère génération, Norfloxacine Hautes : FQ Traitement minute de la cystite aiguë de la femme jeune Traitement prophylactique des cystites récidivantes Infections génitales Equivalent aux cyclines pour traiter Chlamydia H. ducreyi, gonocoques Prostatite Infections abdominales Gastro-entérites et fièvre typhoïde Infections broncho-pulmonaires et ORL En deuxième intention Otites à pyocyanique

INDICATIONS (II) Infections nosocomiales Infections ostéo-articulaires Sur antibiogramme si possible Infections ostéo-articulaires Bonne diffusion, traitement long et possibilité per os Endocardites Bonne diffusion dans les végétations Mais réservées à certaines étiologies Infections ophtalmologiques Bonne diffusion intra-oculaire Autres Bartonelloses, Rickettsioses…

INDICATIONS (III) nouvelles fluoroquinolones TAVANIC Sinusites aiguës (500mg/j) Exacerbation de BPCO (500mg/j) Pneumonies communautaires non sévères (1000mg/j) prostatite, pyelonéphrite aigue infections biliaires, infections intestinales MOXIFLOXACINE  Exacerbation de BPCO Pneumonies communautaires non sévères Sinusites aiguës SPARFLOXACINE  Pneumonies à pneumocoques résistant

EFFETS SECONDAIRES (I) 8,4% d’effets secondaires au total pour les FQ classiques Intolérance digestive : 3 à 10% Troubles neurologiques : 0,9 à 4,4% par effet dose-dépendant avec inhibition des récepteurs GABA-ergiques, modification du turn-over de la sérotonine céphalées, vertiges, agitation, insomnie, hallucinations, psychose, convulsions Allergie Atteintes cutanéo-muqueuses : 0,5 à 2,2% rash, prurit, photosensibilisation  péfloxacine > ciprofloxacine > norfloxacine

EFFETS SECONDAIRES (II) Arthropathies  réversibles à l’arrêt du traitement, myalgies, tendinites, rupture tendineuse (péfloxacine++) Néphropathies aiguës avec cristallurie : ciprofloxacine Troubles hématologiques et hépatiques (rare) Élévation des transaminases Thrombopénie, neutropénie, hyperéosinophilie

EFFETS SECONDAIRES (III) nouvelles fluoroquinolones Allongement du QT, troubles du rythme moxifloxacine, sparfloxacine, lévofloxacine Photosensibilité +++ avec brûlures au 2ème degré, pas d’exposition à la lumière vive sparfloxacine

Interactions médicamenteuses (I) Anti-acides et sucralfate diminution de la biodisponibilité de 4 à 10 Cimétidine diminue la métabolisation hépatique de la péfloxacine (pas la ranitidine) Théophylline  pas d’association avec Enoxacine  augmentation de 30% de théophylinémie avec ciprofloxacine et péfloxacine AINS toxicité neurologique accrue

Interactions médicamenteuses (II) Ciclosporine toxicité rénale accrue Rifampicine risque d’interaction avec péfloxacine avec diminution du taux de péfloxacine par induction du métabolisme hépatique Médicaments allongeant le QT anti-arythmique classe III, neuroleptique, antidépresseurs tricycliques, érythromycine IV, halofantrine, certains anti-histaminiques

CONTRE INDICATIONS Allergie Déficit en G-6-PD Grossesse , allaitement Enfant de moins de 15 ans, relatif pour mucoviscidose ATCD de pathologie tendineuse (péfloxacine) Allongement du QT acquise ou congénital, bradycardie, insuffisance cardiaque par réduction de FEVG, ATCD troubles du rythme (moxifloxacine, sparfloxacine) Insuffisance rénale sévère, dialyse, insuffisance hépatique (Child Plugh C ou ASAT, ALAT 5x normale) (moxifloxacine)

POSOLOGIES Acide nalidixique Négram 1000mg x 2 /j (PO) Acide pipémidique Pipram  400mg x 2/j (PO) Norfloxacine Noroxine  Péfloxacine Péflacine  400mg x 2/j (PO ou IV) Ofloxacine Oflocet  200mg x 2/j (PO ou IV) Ciprofloxacine Ciflox  250-500-750mg x 2/j (PO) 200mg x 2/j (IV) Sparfloxacine Zagam  J1 500mg/j puis 200mg Lévofloxacine Tavanic  500 à 1000mg/j Moxifloxacine Izilox  400mg/j

ET LE FUTUR ?

De nouvelles molécules ?… Les desfluoroquinolones Avantages espèces : * Moindre toxicité, liée à la structure * Spectre étendu (données in vitro) Bacilles à gram négatif Mycobactéries S. pneumoniae Cocci résistants aux autres FQ Anaérobies gram négatif

UTILISATION DES FLUOROQUINOLONES ET SI ON GACHAIT TOUT…

Epidémiologie de la résistance aux Fluoroquinolones La problématique Quelque soit l’infection visée, l ’impact écologique d ’une FQ concerne les flores respiratoires, digestives et cutanées Comment gérer l ’augmentation justifiée de la prescription des FQ ? Comment limiter les conséquences écologiques de la prescription ?

Epidémiologie de la résistance aux Fluoroquinolones Les streptocoques Janoir C. J.I.D, 1999 Possibilités d ’échanges inter espèces in vitro de gènes de R. aux fluoroquinolones de S. viridans et S. pneumoniae -> 1 niveau de R (mutant Par C) de S. oralis, mitis ou sanguis -> 2 nivaux de R. (mutant Par C et Gyr 1) de S. mitis

Epidémiologie de la résistance aux Fluoroquinolones Le pneumocoque Chen D.K. et al. NEJM 1999 7500 souches entre 1988 et 1998 R. passe de 1.5 à 2.9 % chez l ’adulte Prescription des FQ passe de 0.8 à 5.5/100 patients/an

Fréquence de sélection des S. pneumoniae résistants Multiple de CMI 2 4 8  Ciprofloxacine > 2 x 10-6 1 x 10-9 < 10-9 Levofloxacine > 2 x 10-7 < 1 x 10-9 < 10-9

Epidémiologie de la résistance aux Fluoroquinolones Blumberg J.I.D. 1991 -> Introduction des fluoroquinolones en 1988 (Atlanta) -> Prévalence de FQ-R : SARM : 0 % 1985-1987 79 % 1988-1989 100 % juin-juillet 1989 SASM : 0 % 1985-1987 14 % juin-juillet 1989

Epidémiologie de la résistance aux Fluoroquinolones Les bacilles à Gram négatif Blumberg J.I.D. 1991 * Prophylaxie en hématologie par Ofloxacine instaurée en 1988 (Ulm) * Incidence FQ - R : 0.5 % en 1988-1989 4.5 % en 1992-1993

Epidémiologie de la résistance aux Fluoroquinolones Rôle de l ’antibiothérapie vétérinaire Mc Ewen S.A - CID, 2002 * Fluoroquinolones autorisées pour élevage de - bétail - volaille * Proportion des fluoroquinolones dans l ’utilisation antibiotique : environ 30 % * Antibiotiques : 4.5 millions de livres/an pour les hommes U.S.A. : 30 millions de livres/an pour les animaux

Utilisation des antibiotiques Médecine humaine Communauté Hôpital Médecine vétérinaire Agriculture

Ventes d’antibiotiques vétérinaires - 1999 tonnes % Tétracyclines 661,4 48,5 Sulfonamides 258 18,9 Bêta-lactamines 121 8,9 Aminosides 85,7 6,3 Macrolides 77,2 5,6 Polymyxines 69 5 Triméthoprime 37,3 2,7 Céphalosporines 7,2 0,5 Quinolones 21,2 1,5 Fluoroquinolones 3,3 0,2 Total 1364 G. Moulin – Afssa-ANMV

Les indications avec débat (1) Recommandations AFSSAPS 1999 et 2001  Pneumonie aiguë communautaire Incontestable sur Legionella et intracellulaire Efficace (nouvelle FQ) sur pneumocoque (y compris PSDP) La recommandation : En cas d ’échec d ’une première intention En cas de PSDP documenté

Les indications avec débat (2)  Sinusite aiguë de l ’adulte Sévérité clinique Complications graves redoutées Echec de première antibiothérapie après documentation microbiologique  Surinfection de BPCO Indication en 2ème et 3ème ligne

Les indications avec débat (3) Le débat : La prescription de «masse » est-elle justifiée par le bénéfice attendu, compte- tenu : * des possibles effets secondaires * de l ’impact écologique

Profil des prescriptions en ville médecins généralistes - adultes D ’après P. Choutet 5 Px 100% 90% 14 21 27 80% 36 70% pneumonie 60% 24 bronchite 50% sinusite 62 40% ORL 22 64 43 30% autres 20% 25 9 10% 11 7 0% macrolides AAC Cipro/Oflo Lévoflo Thalès juil 01-juin 02

Quinolones - hôpital D ’après P. Choutet 9 000 000 8 034 7 088 8 000 000 6 751 7 000 000 5 884 6 000 000 JTE 5 000 000 Q orales Q inj 4 000 000 Q total 3 000 000 1 203 1 282 2 000 000 1 000 000 2000 2001 GERS – unités converties en JTE

Ventes d’antibiotiques - Pays européens - 1997 D ’après P. Choutet DDD / journée / 1000 Hab. 40 Autres Macrolides 35 Quinolones 30 Céphalosporines Pénicillines 25 20 15 10 5 Italie France Grèce Espagne Portugal Belgique Finlande Irelande Autriche Suède Allemagne Danemark Pays-Bas Luxembourg Royaume-Uni F : 1,72 DDD/j/1000 h O. Cars Lancet 2001 ; 357 : 1851-2

consommation des quinolones dans le monde 2000 (D ’après P. Choutet) USA Canada FQAP 9 32 53 France 01 FQ Q urinaires 34 53 France Allemagne Suède 20 40 60 80 100 120 Px/1000 h IMS MIDAS 2000 – IMS EPPM

CONCLUSION Marché jusqu’à présent contenu en ville RMO, pharmacovigilance, recommandations Quinolones urinaires 55 % FQ 35 % FQAP : stabilité 2001 – 2002 < 10 % Augmentation de l’utilisation hospitalière 24 % JTE Utilisation vétérinaire en France non négligeable vétérinaire humaine 24,5 tonnes / an 15 tonnes /an

Toujours un côté obscure EN CONCLUSION... La FQ est un bon antibiotique MAIS il ne doit pas être considéré comme l ’ANTIBIOTIQUE UNIVERSEL Toujours un côté obscure de LA FORCE il y a RISQUE DE RESISTANCE