EPILEPSIE contraception, ménopause et GROSSESSE Fédération des Neurologues du L-R EPILEPSIE contraception, ménopause et GROSSESSE Arielle CRESPEL 15 décembre 2007

Statut hormonal Rôle dans l’équilibre de l’épilepsie A prendre en compte 3 étapes : Période génitale active : Épilepsie cataméniale Contraception et MAE Grossesse et post partum Ménopause

Hormones Féminines Oestrogènes Progestérone Proépileptogène via le glutamate Progestérone antiépileptique via le récepteur GABAa En fonction de la variation du rapport Œstrogène/Progestérone : augmentation ou diminution des crises

Epilepsie cataméniale Au moins 40 % dans une période définie du cycle : Prémenstruelle : période des règles Prévulatoire : période de l’ovulation Anovulatoire : cycle anovulatoire avec phase lutéale inadéquate

Traitement Contraception : Diamox® Amélioration à la ménopause progestatif naturel Stérilet hormonal Diamox® Amélioration à la ménopause

Contraception Interaction médicaments antiépileptiques (MAE) et oestro-progestatifs (OP) diminution ou annulation de l’efficacité des oestroprogestatifs Diminution de l’effet des MAE par les OP Aucune interaction

Diminution ou annulation des OP par les MAE Inducteurs enzymatiques : CBZ, OXC, PHE, PB, TPM > 200 mg, OP déconseillé stérilet Induction d’un dérivé de la progestérone : le lévonorgestrel LTG et FBM Pilules 50 µg d’éthinyl oestradiol et dose modérée de MAE

Diminution des MAE par les OP Lamotrigine Diminution significative des taux thérapeutiques de plus de 50 % Lors de l’arrêt de l’OP augmentation de 84 % des taux de LTG (Christensen et al Epilepsia 2007)

Aucune interaction MAE et OP Valproate Lévétiracétam Zonisamide Prégabaline Gabapentin Tiagabine Vigabatrin

Ménopause Ménopause plus précoce chez la femme épileptique Krumholz et al. (Epilepsia 1999) Dans 41 % des cas une aggravation Dans 27 % des cas une amélioration Dans 33 % des cas pas de changement Si épilepsie cataméniale : amélioration Traitement Hormonal Substitutif : augmentation des crises (fonction de la dose) privilégier la progestérone naturelle

Epilepsie et Grossesse Impact potentiel de l’épilepsie sur l’enfant : Malformation congénitale : 4 à 6 % Double de la population générale MAE Retard de développement : 1,2 à 6,2 % (crises durant la grossesse et MAE)

La grossesse peut Augmenter la fréquence des crises : 25 % Début et fin de grossesse Non compliance, vomissement, facteurs hormonaux, augmentation du volume de distribution, anxiété, la privation de sommeil Aucun effet : 50 % Diminuer voire arrêter les crises : 25 % augmentation de la fraction libre des MAE bien être relaxation 60 % des grossesses sans crise

Crises et grossesses Décès de la mère due à arrêt des MAE CTCG : Augmentent la pression utérine, Risque de traumatisme Pas d’augmentation des fausses couches Pas d’augmentation de risque obstétrical éclampsie, accouchement prématuré, décollement placentaire

A faire Information dès le début du suivi Programmer la grossesse : diminution voire arrêt du traitement simplifier : monothérapie Supplémentation en acide folique 3 à 6 mois avant et durant la grossesse équilibre de l’épilepsie : recherche de la dose minimale efficace Pas de crise tonico-clonique généralisée

GROSSESSE A RISQUE

Pendant la grossesse Eviter les variation de taux : Monothérapie Forme à libération prolongée, 2 prises égales Diminution des taux de LTG et de OXC Monothérapie Acide folique Kjaer et al 2007 RR 1,47 à 1,27 (58994 naissances de 1980 à 1996 en Hongrie) Echographies supplémentaires (référents) Eviter les changements de MAE Si aggravation s’aider des dosages pour l’ajustement thérapeutique Utilisation de benzodiazépines,

Accouchement Péridurale conseillée Pas de nécessité d’avoir spontanément recours à une césarienne Césarienne si : CTCG fréquentes crises fréquentes empêchant la participation de la femme lors du travail État de mal réfractaire Attention au privation de sommeil (EGI)

Allaitement Suivant les antiépileptiques passage plus ou moins important dans le lait A éviter si : Polythérapie Phénobarbital, benzodiazépines (somnolence) Lamotrigine risque de surdosage par passage important Par défaut d’élimination (système de glucuroconjugaison immature chez le nouveau né) Fatigue

Mon enfant sera-t-il épileptique Rares épilepsie « génétique » sens mendélien : EMP Sclérose tubéreuse de Bourneville Polygénique Rarement de transmission parent enfant Sur 170 cas avec une EMJ 1/3 avec ATCD familiaux d’épilepsie concerne frère, sœur, cousin germain, grand parent rarement transmission parent enfant (Gélisse et al., 2002) Population avec mariage consanguin 50 % (Panayiotopoulos 1994 en Arabie Saoudite)

Les registres Registre nord américain : Malformations observées à la naissance Témoins = enfants nés à l’hôpital 3708 grossesses

Nord américain PB : VPA : LTG : CBZ : 6,5 %, RR 4,2 10,7 % RR 7,3 Pas de différence entre les doses LTG : 2,7 % RR 1,7 Fentes palatines RR 32,8 CBZ : 2,5 % RR 1,6 Fentes palatines RR 24

Royaume Uni 3607 grossesses Taux de malformation : 4,2 % tous MAE confondus 6 % polythérapie 3,7 % monothérapie 3,5 % sans traitement Témoins = femmes épileptiques sans traitement

Royaume Uni VPA : LTG : CBZ : 6,2 % Différence suivant la dose : 3,2 % < 600 mg : 4,1 % 600 mg à 1000 mg : 6,1 % > 1000 mg : 9,1 % LTG : 3,2 % Effet dose si > 200 mg : 5,4 % CBZ : 2,2 % RR 1,6

Australien 874 grossesses Témoins = femmes épileptiques non traitées VPA : 14 % avant 2004, 4,76 % après 2004 (dose < 1100 mg/j) LTG : 5,06 % Plus de crises que les patientes sous VPA ou sous CBZ

EURAP Européen 3749 grossesses Taux de malformation : 6,7 % tous MAE confondus 6 % monothérapie 9,8 % polythérapie Etude du contrôle des crises sur 1956 grossesses : le moins bon équilibre sous LTG et OXC nécessitant une augmentation des doses voire un MAE supplémentaire Mortalité observée dans les états de mal est moindre que dans les autres études

Registre des laboratoires LTG : 802 grossesses, 2,8 % Pas de différence suivant la dose LEV : 217 grossesses (148 abouties) Autres : UK 117 2 à 4 %

Registres Méthodologie différentes permet d’expliquer les différences : différence de recrutement, différence des critères d’exclusion, Différence dans la définition du devenir de la grossesse et de l’enfant différence du temps du suivi, Groupe contrôle

Registre idéal population générale : Recueil des données de qualité Prospectif Suivi prolongé après la naissance Temps d’exposition Dose, taux Définitions précises du devenir de la grossesse et de la malformation Analyse ADN parents et de l’enfant

Problèmes cognitifs Décrit avec certains MAE particulièrement le valproate, mais études avec problème méthodologique A faire

Que faire ? Avoir le moins de traitement possible avec le minimum de crises Si crises persistent : avoir un équilibre pour les CTCG Supplémentation en folates Suivi de grossesse à risque

La leçon des registres Monothérapie Pas d’association VPA-LTG Le moins tératogène : la CBZ Effet dose dépendant VPA LTG Utiliser le VPA < à 1000 mg l’idéal < à 600 mg Utiliser la LTG < 200 mg Meilleur contrôle des crises avec le VPA et la CBZ

En conclusion Beaucoup d’humilité….