Particularités de la prise en charge de la SEP chez la femme Sandra VUKUSIC Service de Neurologie A et Centre de Coordination EDMUS pour la Sclérose en plaques Hospices Civils de Lyon – Université Lyon I – INSERM U 842 - LYON © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Influence des Facteurs Hormonaux dans la Sclérose en Plaques © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

1. Pourquoi cette question ? Maladie auto-immune Deux fois plus de femmes que d’hommes Plus sévère chez les hommes que chez les femmes © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

2. Leçons de l’observation clinique © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Cycle menstruel Aggravation des symptômes dans la période prémenstruelle Aucune différence à l’IRM en terme d’activité de la maladie selon les différentes phase du cycle © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Contraception Pas de différence de risque d’avoir une SEP chez les patientes prenant ou non une contraception hormonale Pas d’effet de la contraception sur l’évolution de la maladie (sauf une étude) © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Ménopause Pas de reprise d’évolutivité de la maladie à la ménopause Pas d’effet des traitements hormonaux substitutifs Mais période moins « inflammatoire » de la maladie © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Grossesse Historiquement, 3 périodes : Grossesse contre-indiquée Grossesse déconseillée Grossesse « normale » => Etude PRIMS (1998) © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Sclérose en Plaques et Grossesse La grossesse est déconseillée aux femmes atteintes de SEP car elle aggrave la maladie. Cas isolés, séries de cas rétrospectives Biais de mémorisation Biais de publication © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Sclérose en Plaques et Grossesse La grossesse n’est pas conseillée aux femmes atteintes de SEP Etudes rétrospectives : tendent à montrer une augmentation de fréquence des poussées dans les 3 mois suivant l’accouchement et une élévation significative du nombre de poussées sur « l’année-grossesse » © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Sclérose en Plaques et Grossesse La grossesse n’influe pas l’évolution de la SEP à moyen et long terme Etudes prospectives L’étude P.R.I.M.S. (1998) Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Grossesse : l’étude PRIMS Etude prospective, multicentrique, dans 12 pays européens, conduite entre Janvier 1993 et Juillet 1995 269 grossesses chez 254 femmes © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Caractéristiques des patientes suivies dans PRIMS Femmes N 254 Age 29.9 ans Grossesse Durée 17.1 semaines SEP Durée 5.5 ans DSS résiduel 1.4 Poussées antérieures (N) 4.4 SEP Cliniquement Certaines 53 % SEP Rémittentes 94 % As many as 269 pregnancies among 254 women were followed up to 24 months after delivery. © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

PRIMS : Suivi et devenir de la grossesse 269 Grossesses 252 grossesse entièrement suivies 17 perdues de vue avant accouchement 12 fausses couches 227 accouchements enfants vivants (1ère grossesse dans PRIMS seulement) 3 enfants morts-nés durée grossesse : 39.4 semaines, < 36SA : 25 cas Poids de naissance : 3.3 kg, < 2.5kg : 7 cas Sex ratio : 1.16 Paires de jumeaux : 8 © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Accouchement, enfant durée grossesse : normale voie basse ou césarienne : indication obstétricale poids de naissance : normal © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Grossesse : l’étude PRIMS 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Grossesse 2 3 4 8 7 6 5 Annual Relapse Rate Trimesters during Pregnancy after Pregnancy before Pregnancy Accouchement © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

PRIMS : Effet de la grossesse sur le handicap 1 2 3 N° of patients Mean DSS Standard Deviation 95% Confidence Interval 201 1.1 1.3 [0.9 - 1.3] 211 1.4 [1.1 1.5] 227 1.6 1.5 [1.4 1.8] 216 1.7 [1.5 1.9] 1.8 [1.6 2.0] 161 2.0 [1.7 2.3] Trimesters during Pregnancy before Pregnancy 4 5 6 7 8 after Pregnancy Pregnancy Delivery Mean Confirmed Disability (DSS) N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Brain 2004; 127: 1353-60. © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Analgésie péridurale 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 Grossesse Accouchement 2 3 4 8 7 5 Trimesters during Pregnancy after Pregnancy before Pregnancy 6 Péridurale Oui (42) Non (180) Annual Relapse Rate © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Allaitement 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Accouchement Allaitement Oui (124) Non (86) 2 3 4 8 7 5 Trimesters during Pregnancy after Pregnancy before Pregnancy 6 Annual Relapse Rate Grossesse © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Peut-on extrapoler les résultats de PRIMS à l’ensemble des femmes SEP ? La population de l’étude PRIMS peut être considérée comme représentative des femmes SEP désirant avoir un enfant : Suivi effectué par le neurologue habituel, hospitalier ou libéral Age moyen lors de la grossesse : 30 ans Forme rémittente DSS moyen : 1.3 Taux moyen de poussées avant grossesse : 0.7 Validité externe : confirmation par une autre étude © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 PRIMS : Indicateurs de la survenue d’une poussée dans le premier trimestre post-partum, analyse univariée N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Brain 2004; 127: 1353-60. © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 PRIMS : Indicateurs de la survenue d’une poussée dans le premier trimestre post-partum, analyse multivariée Poussées Prédites Poussées Observées 16 207 160 63 8 55 152 Mal Classées Yes No + - N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Brain 2004; 127: 1353-60. © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

« Tolérance du greffon » Hormones sexuelles Poussées Immunité « Tolérance du greffon » « Rejet du greffon » Grossesse Accouchement © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

3. Leçons de la médecine expérimentale © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

3. Leçons de la médecine expérimentale Modèle de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE) : Effets bénéfiques des oestrogènes et de la progestérone dans la prévention et le traitement de l’EAE Effets in vitro sur les lymphocytes : inhibition des LT Th1 et activation des LT Th2 (effet anti-inflammatoire) Effet de la progestérone sur la remyélinisation du nerf périphérique. Effet sur le SNC ? © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

4. Les hormones : une piste thérapeutique ? © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Essai thérapeutique avec l’ESTRIOL Etude prospective, observationnelle, ouverte. 10 SEP (6 rémittentes, 4 secondairement progressives) Observation : 6 mois avant traitement 6 mois sous Estriol 8mg/jour par voie orale 6 mois après arrêt du traitement Treatment of Multiple Sclerosis with the Pregnancy Hormone Estriol Sicotte NL, Liva SM, Klutch R, Pfeiffer P, Bouvier S, Odesa S, Wu TCJ, Voskuhl RR Ann Neurol 2002; 52: 421-8 © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Essai thérapeutique avec l’ESTRIOL Résultats : Réduction du volume et du nombre de lésions prenant le Gadolinium à l’IRM chez les patients rémittents seulement Poussées, handicap : pas de modification Treatment of Multiple Sclerosis with the Pregnancy Hormone Estriol Sicotte NL, Liva SM, Klutch R, Pfeiffer P, Bouvier S, Odesa S, Wu TCJ, Voskuhl RR Ann Neurol 2002; 52: 421-8 © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Essai thérapeutique avec l’ESTRIOL Inconvénients : Anomalies du cycle menstruel chez toutes les patientes Hémorragies importantes avec nécessité de faire une biopsie de l’endomètre chez trois patientes Risque carcinologique et vasculaire à long terme ? Treatment of Multiple Sclerosis with the Pregnancy Hormone Estriol Sicotte NL, Liva SM, Klutch R, Pfeiffer P, Bouvier S, Odesa S, Wu TCJ, Voskuhl RR Ann Neurol 2002; 52: 421-8 © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Après l’accouchement : Proposer un traitement spécifique ? Particularités de cette période de la vie Recrudescence des poussées après l’accouchement Séparation mère-enfant Délai d’action des traitements de fond Fatigue © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

Quelles options thérapeutiques ? Immunoglobulines IV (Achiron et al, J Neurol 2004) Réduction du nombre de poussées pendant la grossesse et dans le post-partum dans les groupes traités Augmentation du % de patientes sans poussées dans les groupes traités Groupe 1 (31%) < Groupe 2 (51%) < Groupe 3 (78%) Corticoïdes IV (De Seze et al, Mult Scler 2004) (-) de poussées dans le 1er trimestre de post-partum chez les patientes traitées par corticoïdes : 0.8 vs 2, p = 0.02 Les Stéroïdes sexuels ?? © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

POPART’MUS Prévention des poussées du post-partum par la progestérone et l’œstradiol au cours de la sclérose en plaques Sandra VUKUSIC, Martine EL-ETR, Catherine CORNU, Michel CUCHERAT, Laurence GIGNOUX, Françoise DURAND-DUBIEF, Romain MARIGNIER, Serge NATAF, Etienne-Emile BAULIEU, Christian CONFAVREUX. Service de Neurologie A et Centre de Coordination EDMUS – LYON INSERM unité 488 – LE KREMLIN BICETRE Centre d’Investigation Clinique - LYON © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 En pratique ? Avant la grossesse = ANTICIPER Informer +++ (parfois très précocement) Essayer de « programmer » la grossesse Que faire des traitements ? Pendant la grossesse = INFORMER Informer le gynéco / l’obstétricien / la sage-femme / l’anesthésiste GROSSESSE NORMALE !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Après l’accouchement = TRAITER ?? © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007

© S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007 Cette vision épidémiologique est certes un peu réductrice, mais elle pousse à simplifier les classifications évolutives actuelles. On peut distinguer deux moteurs dans la maladie, les poussées et l’accumulation progressive du handicap, avec des significations physiopathologiques différentes, inflammation et neurodégénerescence, et des traitements différents. ET donc, plutôt que de tenir compte de la forme évolutive globale, peut-être serait-il plus pertinent de s’intéresser à la présence ou non des chacun de ces événements pour choisir les traitements. © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre 2007