PRINCIPES DE LA RADIOTHERAPIE DES TUMEURS DES VOIES AERO-DIGESTIVES SUPERIEURES Cours DES Oncologie (03 02 06) S.Chapet Centre Henry S. Kaplan

INTRODUCTION(1) Epidémio des cancers de la tête et du cou: environ 18 % de l ’ensemble des cancers en France Age moyen: 55-60 ans Sexe ratio: 1 femme/10 hommes Histo: carcinome epidermoïde > 90% cas, ou histo rares: UCNT, mélanome lymphome, cylindrome, ADK… Bilan à distance: TDM cervico-thoracique, écho hépatique, 2ème localisation ORL ou œsophage, TEP

INTRODUCTION(2) RTE adjuvante exclusive ou concomitante à la chimio: rôle thérapeutique majeur But de la RTE: délivrer une dose tumoricide dans un volume cible ne pas dépasser dans les organes critiques une dose pouvant générer complications et séquelles  nécessité d ’une balistique optimale supposant masque de contention, TDM, dosimétrie informatisée.)

INTRODUCTION(3)  Bases biologiques de la RTE de la tête et du cou  Aspects physiques de la RTE: dose à délivrer, différents types de rayonnement, volume à traiter, fractionnement, étalement  Modèles de dosimétrie selon les topographies:  cavité buccale  oropharynx  sinus ethmoïdo maxillaire  pharyngo-larynx

INTRODUCTION(4)  Organisation technique du traitement  Surveillance clinique en cours de RTE  Effets secondaires et complications  Conclusion

BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (1) Rayonnements ionisants des tissus: relarguage local d ’une quantité d ’énergie capable d ’altérer les liaisons chimiques intramoléculaires. Échelon cellulaire: radiolyse de l ’eau radicaux libres molécules oxydantes ou réductrices  atteinte des protéines membranaires et des macro molécules d ’ADN.

BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (2) Niveau membranaire: BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (2) Niveau membranaire: *peroxydation de la double couche lipidique altération létale de la membrane *augmentation de la C protéine kinase apoptose: mort cellulaire programmée sous contrôle de l ’anti oncogène p53: blocage du cycle C G1-S  réparation ou mort par apoptose

BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (3) niveau des macromolécules d ’ADN: principal mécanisme de mort cellulaire radio induite  ruptures mono ou doubles brins à l ’origine de lésions létales ou sub létales: délétion, translocation, inversion des chromosomes. Le nombre d ’anomalies chromosomiques étant proportionnel à la dose reçue.

Cellules radiosensibles BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (4) Interactions à l ’échelon cellulaire Cellules radiosensibles blocage en G2 f(dose) mort cellulaire en mitose ou mort reproductive G2 S M G1 G0

BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (5) Le tissu cancéreux est composé de cellules clonogènes, de cellules en cycle classique et de cellules quiescentes. La radio curabilité est facteur de: la dose totale du volume tumoral du type histo (d° de différenciation) Probabilité de stérilisation de la tumeur est une fonction sigmoïde de la dose

BASES BIOLOGIQUES RTE TÊTE et COU (6) Existence d ’un seuil critique ~ 55 Gy courbe exponentielle avec ascension rapide Gy = unité de dose énergie de 1 joule par kg de tissu irradié 1 Gy ~ 200 000 ionisations par cellule 90 % de contrôle tumoral (%) 10 Dose (Gy) 55 70

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (1) DOSE(1) Modèles biologiques: D37 (réduction des cellules tumorales à 37% de la pop initiale): 1 Gy  D37  2.5 Gy dans les carcinomes.  Fletcher a montré que des doses de 45-50 Gy en 5 semaines contrôlaient 90% des amas cellulaires .  RTE exclusive des carcinomes ORL: 70 Gy en 7 semaines et 35 fractions compromis entre probabilité de stérilisation de la tumeur et tolérance des tissus sains

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (2) DOSE(2)  RTE post opératoire des carcinomes ORL intérêt: s ’adapte aux données histo 45-50 Gy dans le lit tumoral +/-10 à 25 Gy selon marges.  meilleur contrôle local  RTE pré opératoire des carcinomes ORL intérêt: cellules mieux oxygénées mais chirurgie retardée et + compliquée. Essai 73-03 RTOG: 50 Gy préop versus 60 Gy post op. RTOG 73-03: echecs loco-régionaux > 42% versus 31%

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (3) DOSE(3) RTE des aires ganglionnaires: *en l ’absence de curage: aire envahie: 70 Gy aire adjacente: 54 Gy aire à distance: 44 Gy- 50 Gy *après curage: aire envahie sans rupture capsulaire: 54 Gy aire envahie avec rupture capsulaire: 64 Gy aire adjacente à une aire envahie: 54 Gy

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (5) Types de rayonnements (1) Photons du Co60 ou issus d ’accélérateurs: énergie de 4 à 6 Mv Electrons de 8 à 12 MeV 100 15 Mev 100 80 12 15 Mev 80 6 Mev 9 12 Mev % de la dose % de la dose 9 Mev 2 3 4 5 6 7 6 Mev Prof traversée (cm) Épaisseur cou (~ 10 cm)

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (6) Types de rayonnements(2) Curiethérapie Technique des tubes plastiques ou des gouttières vectrices Chargement différé par Ir192 Implantation selon les règles du système de Paris Indication: petites tumeurs de l ’oropharynx ou de la cavité buccale, nasopharynx Dose délivrée: 65-70 Gy si exclusive, 20 à 35 Gy en boost après RTE

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (7) Volume (1) RTE conformationnelle: Principe des réductions progressives des vol. Détermination clinique et scannographique reportées sur TDM de repérage GTV: gross tumor volume = volume tumoral macroscopique CTV: clinical target volume = volume cible anatomique, inclut les extensions µ

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (8) Volume (2) PTV:planning target volume = Volume cible prévisionnel ~ CTV + marges: IM: marge interne ~ mvts φ des organes SM: set up margin ~ inexactitudes de mise en place, Incertitudes dosimétriques PTV CTV IM SM

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU(9) Volume (3) CTV = GTV + 1,5 cm; PTV = CTV + 0,5 cm Prescription des doses de références aux GTV et CTV-T et CTV-N. Connaissance des doses max et dose min reçues dans le PTV. Evaluation des doses reçues dans les organes à risques. OAR: moëlle, parotides, mandibule… HDV: histogramme dose volume

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (10) Volume (4) Volume ganglionnaire (1): Classification de Robbins (Academy’s comittee for Head and Neck Surgery and Oncology) Aire I= sous mento sous maxillaire Aire II= jugulo- carotidien (JC) sup Aire III= JC moyen Aire IV= JC inf et Sus claviculaire Aire V: cervical post Aire VI: prélaryngée + Aire rétropharyngée

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (11) Volume (5) Volume ganglionnaire (2): Risque d ’envahissement ganglionnaire  est fonction  du T de la topographie: Risque élevé: palais mou, base de langue, p. pharyngée post, nasopharynx Risque faible: cordes vocales, oreille moy. Extension contro-latérale: cavité buccale et oropharynx (10 à 20% selon séries) skip méta: cavité buccale vers aires IV et V Grégoire Cancer Radiothérapie 2001. 5; 614-28

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (12) Volume (6) Proba ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (12) Volume (6) Proba. d’atteinte ggl si Tx No de cavité buccale Site T curage (n) % d ’envahissement ggl I II III IV V langue m. 58 14 19 16 3 0 plancher b. 57 16 12 7 2 0 gencive 52 27 21 6 4 2 CIM 16 19 12 6 6 0 joue face int. 9 44 11 0 0 0 192 dissections au MSKCC: 1965 < < 1986

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (13) Volume (7) Proba ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (13) Volume (7) Proba. d’atteinte ggl si Tx No de l ’oropharynx Site T curage (n) % d ’envahissement ggl I II III IV V base de l. 21 0 19 14 9 5 + vallécule amygdale 27 4 30 22 7 0 48 dissections au MSKCC: 1965 <<1986

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (14) Volume (8) Proba ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (14) Volume (8) Proba. d’atteinte ggl si Tx No de l ’hypo. ou larynx Site T curage (n) % d ’envahissement ggl I II III IV V sinus piri. 13 0 15 8 0 0 paroi pharyn. 11 0 9 18 0 0 larynx sus gl. 65 6 18 18 9 2 larynx 14 0 21 29 7 7 103 dissections au MSKCC: 1965<<1986

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (15) Volume (9) Recommandations RTE des aires ganglionnaires selon la topographie et le TNM Localisation Aires ggl à traiter N0-N1 N2b cavité b. I, II, III (+/-IV) I,II, III, IV, V oropharynx II, III, IV I,II, III, IV, V +/-rétro + rétro. hypopharynx II, III, IV(+/-VI) I à V+rétro  larynx II,III, IV (+/-VI) II à V (+/-VI)

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (16) Volume (10) rhinopharynx: RTE des aires: II à V + rétro RTE conformationnelle: RTE ganglionnaire homolatérale pour les T1, T2 sauf pour les tumeurs médianes, ex:base de langue,voile et luette, paroi  post, épiglotte RTE ggl bilatérale pour les T3 T4, quelque soit la topographie

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (17) dosimétrie cavité buccale

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (18) dosimétrie cavité buccale

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (19) dosimétrie cavité buccale

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (20) Oropharynx

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (21) Ethmoïde

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (22) Ethmoïde

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (23) Larynx (corde vocale T1)

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (24) Larynx (corde vocale T1)

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU(25) Radiothérapie conformationnelle d’intensité modulée (RCMI) Progrès technologiques: collimateurs multilames, imagerie portale… a permis d’optimiser la distribution de dose et d’obtenir par RCMI des isodoses incurvées ajustées au volume cible Planification inverse: Quels sont les paramètres du traitement que l’on doit utiliser pour respecter des contraintes physiques et biologiques de dose dans un volume donné RTE conformationnelle: plannification directe, expérience du dosimétriste, meilleurs paramètres recherchés par procédure empirique

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (26) RCMI Système de planification inverse: - modèle d’optimisation: plan de traitement avec contraintes de dose dans le GTV, PTV, OAR et priorités - algorithmes d’optimisation: calcul des intensités des faisceaux élémentaires ou modulation de la fluence méthode: déplacement des lames, exposant chaque partie du champ durant une fraction variable du temps de la séance. Résolution dans le sens ┴: f° (largeur des lames). déplacement: continu ou discontinu ( step and shoot) Fluence: quantité de photons par unité de surface

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (27) RCMI Segmentation du champ, modulation de la fluence

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (28)

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (29)

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (30) Fractionnement (1) nombre de séances pour délivrer la dose totale normofractionnement: 70 Gy, 5 fr de 2 Gy par semaine 1,8 < < 2,25 Gy / fraction. le fractionnement  un effet différentiel: tissu sain (4 à 6 H pour réparer les lésions sub létales de l ’ADN) / tissu tumoral

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (31) Fractionnement (2) modèle linéaire Quadratique: S= e-(d + dD) : mortalité par lésion non réparables :mortalité par lésion réparables  /  = témoin de la Se des tissus aux changement de fractionnement Contrôle local toxicité Αlpha= composante linéaire correspondant aux lésions létales et B la composante quadratique: accumulation de lésions sub létales Probabilité (%) Indexe  Dose

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (32) fractionnement (3) traitement hypofractionné: traitement palliatif traitement hyperfractionné: 2 à 3 séances / J but: éviter la repopulation cellulaire entre 2 séances. Tissus sains à renouvellement rapide et tissu cancéreux   / : 10 < < 15: faible Se au  dose / fraction, mais f°(Dose, étalement) Tissus sains à renouvellement lent   / :1< <5: très Se aux fortes dose / fraction

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (33) Etalement Durée totale du traitement, étalement classique: 7 semaines, influence la toxicité aigüe. Allongement de l ’étalement de 10 jours  une baisse du contrôle local de 10 à 14 %. RTE séquentielle ou split course: intervalle maximum de 15 J entre les séries si but curatif (Wang) sinon réservée au traitements palliatifs. Accélération: d° de réduction de l ’étalement Rationnel: tumeur ORL: Tpot médian ~ 3J

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (34) Essais de modification du fractionnement (1) > 20 essais randomisés Essais hyperfractionnés purs EORTC (92):356 pts T2-T370 Gy /7 sem 80,5 Gy /7 sem 2 x 1,15 Gy / J amélioration du contrôle locale 56% versus 38% (p= 0,02). Analyse multivariée: T et fractionnement seuls fact indépendants pour le contrôle loco-régional N et index de Karnofski facteurs pronostiques pour la survie

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (35) Essais de modification du fractionnement (2) essais hyperfractionnés accélérés  Etude du RTOG (90-03): 70 Gy/35 f/46 J 80,5 Gy / 2 x 1,2 Gy / J/ 68 f / 7 sem 67.2 Gy /2 x 1.6 Gy / J/ avec split course (2 sem)/ 42 f/ 6 sem 72 Gy ) / 42 f/ 6 sem avec concomitant boost 1.8 Gy +1.5 Gy 12 J Amélioration du contrôle local bras 2 et 4 (54,4 et 54,5% versus 46 et 47,5 % à 2 ans), même survie globale, toxicité de grade III augmentée

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (36) Essais de modification du fractionnement (3) et essais hyperfractionnés accélérés Continous Hyperfractionnated Accelerated Radiation Therapy n=198 pts: R  66 Gy en 6,5 sem (f= 2 Gy)  54 Gy: 3 x 1,5 Gy / J /12 J T3, T4: contrôle local augmenté de 14 % EORTC 22851: n= 525 pts T2-T4  70 Gy / 7 sem  72 Gy / 5 sem= 3 x 1,6 Gy contrôle loco-régional augmenté de 15 % (p=0,002) toxicité aigüe et tardive très augmentées

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (37) Essais de modification du fractionnement (4) RTE hyperfractionnée pure:  contrôle local par  dose à morbidité constante, indiqué pour T à cinétique lente ( Tpot > 4J) RTE hyperfractionnée accélérée: indiquée si T à cinétique rapide ( Tpot < 4J) nécéssité d ’un intervalle > 4 H entre les séances. Risque de toxicité tardive  , dose médullaire réduite

ASPECTS PHYSIQUES RTE TÊTE ET COU (38) Hypoxie Cellule hypoxique: 3 fois plus radiorésistante qu ’une cellule bien oxygénée. L ’O2 dommages non réparables des radiations sur l ’ADN. La pO2 des tumeurs est < pO2 tissus sains; Dische: 23 / 25 études cliniques: l ’anémie  réponse à la RTE Overgaard dans une méta analyse sur 73 essais:  O2   contrôle local des cancers ORL = discrète  de la survie. Utilité clinique: carbogène, nicotinamide, l ’EPO Surexpression des R à l’EPO à la surface des cellules cancéreuses, possible facteur de croissance tumorale

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (1) Masque de contention

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (2) TDM de repérage

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (3) Contourage des volumes

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (4) Simulation

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (5) Repérage des faisceaux

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (6) Séance de traitement

ORGANISATION TECHNIQUE DU TRAITEMENT (7) Contrôle de qualité: films ou imagerie portale

SURVEILANCE CLINIQUE DURANT LA RTE (1) Effets secondaires Apparition en cours de 3ème semaine de RTE de mucite, épithélite et de xérostomie et troubles du goût  hygiène bucco-dentaire: bains de bouche, arrêt du tabac  traitement antalgique des mucites  surveillance du poids: support nutritonnel, pose de sonde naso gasrique, gastrostomie  traitement local des épithélites  Eviter toute interruption du traitement

SURVEILANCE CLINIQUE DURANT LA RTE (2) Effets secondaires épithélite sèche desquamative

SURVEILANCE CLINIQUE DURANT LA RTE (3) Effets secondaires épithélite exsudative avec croûtes

EFFETS SECONDAIRES TARDIFS Complications (1) influence de la dose du volume, du fractionnement et de la dosimétrie, gradées selon critères EORTC et du RTOG  Atrophie des glandes salivaires: parotides et (sous maxillaires) réduction du flux à partir de 10-14 Gy, indétectable après 40 Gy restauration possible si dose moy < 40 Gy  traitement préventif: champs asymétriques, RCMI ( dose moy < 30 Gy dans la parotide controlatérale), amifostine

EFFETS SECONDAIRES TARDIFS Complications (2)  myélite radique: signe de Lhermitte, troubles sensitifs et moteurs... Dmax = 50 Gy en normofrac 45 Gy en RT/CT et hyperfractionnée 35 - 40 Gy en RTE acélérée  sclérose des ptérygoïdiens et des masséters Dmax à l’ATM< 65 Gy  ostéoradionécrose de la mandibule Dmax mandibule < 65 Gy, f( dents résiduelles)

EFFETS SECONDAIRES TARDIFS ET Complications (3) tractus orbitaire Cristallin : D max < 15 Gy 1Gy/F Pas de complication si Dmax < 5 Gy Retine : V50% < 45 Gy Nerfs optiques : Dmax < 60 Gy 1.8-2 Gy/F Chiasma: Dmax < 60 Gy 1.9-2Gy/F

CONCLUSION (1)  RTE: rôle thérapeutique majeur dans les cancers tête et cou (extension loco-régionale); elle délivre des doses élevées.  Détermination du volume cible et des organes critiques (ATM, gldes salivaires...) de + en + précise/ scanner dosimétrique. But: approche de + en +conformationnelle. avec RCMI éventuellement

CONCLUSION (2)  Cinétique de prolifération des tumeurs tête et cou correspond aux modèles radio biologiques Meilleur connaissance des Tpot devrait permettre d'adapter le fractionnement et l ’étalement appropriés à chaque tumeur.  Surveillance clinique essentielle durant le traitement pour la tolérance, l ’état nutritionnel et le support psychologique