Variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de l’énoxaparine utilisée à titre préventif après la pose d’une Prothèse Totale de Hanche (PTH) Mesdames, Messieurs, je vous présente une étude réalisée chez PY Petit relative à la …… P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER, M. BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G. AULAGNER RECA - 18 Octobre 2005

Rationnel de l’étude Enoxaparine : HBPM indiquée dans la prophylaxie des thromboses veineuses profondes (TVP), à posologie standard (40mg X 1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique Incidence des thromboses malgré le traitement préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les PTH Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM à doses préventives ? conséquences cliniques ? Intérêt d’une étude de PK de population de l’énoxaparine, au sein d’une population « générale » bénéficiant d’une PTH ou d’une PTG Le rationnel de l’étude est le suivant: l’énoxaparine est l’une des HBPM indiquée dans la prophylaxie des TVP, en particulier en chirurgie orthopédique, celle-ci est utilisée à une posologie standard 40 mg x 1 Malgré le traitement préventif, les études indiquent une incidence des échecs thérapeutiques 5 à 15% dans les métananalyses, selon les études, dans les PTG. L’échec thérapeutique est défini par la suvenue d’une … Pour expliquer ces échecs, on peut évoquer l’existence d’une variabilité PK. La variabilité PK correspond à des variations de la concentration sanguine d’un médicament, entre différents patients soumis à un même régime posologique. Elle a été montré aux posologie curatives, en particulier dans des populations à risque, IRC, obèses. A doses préventives ? mais surtout conséquences cliniques sont mal connues. Controverses ? Hypothèse 1: la variabilité PK est importante, suffisamment pour avoir un impact sur les échecs thérapeutiques, Hypothèse alternative: tous les patients reçoivent une posologie suffisante d’énoxaparine, les échecs thérapeutiques sont lies à des causes physiopatholgoques en aval de la PK, décrit par les FR. D’où l’intérêt de réaliser une étude de PK de pop …

1: Estimation des paramètres PK de la population (Vol, Kel) Pharmacocinétique de population  Méthode d’étude de la variabilité pharmacocinétique au sein d’une population 2: Estimation des paramètres PK d’un patient de la population 3: Estimation des paramètres PK d’un nouveau patient et prédiction des concentrations plasmatiques futures (USC*Pack) Patient 1 Patient 2 Patient 3 1: Estimation des paramètres PK de la population (Vol, Kel) Population Un mot sur l a méthode utilisée pour cette étude , la PK de population. Par définition. … Elle est utilisée dans le développement des nouveaux médicaments pour trouver la posologie, des populations à risque, etc … 1- Recueil de données PK, cliniques sur un ensemble de patient constituant une population; un algorithme traite les données et calcule les paramètres PK de la population (Kel, Vol), moyens, deviation standard. Il est possible d’estimer les paramètres de chaque individu de la population. Ce modèle a des capacités prédictives: l’intérêt est aussi de pouvoir estimer les paramètres PK d’un nouveau patient L’intérêt de la méthodes est multiple: pouvoir prendre en compte des variations sur les horaires de prelevement, incertitude liée à la méthode de dosage, nécessité de peu de prélèvements par patient;

Objectifs Décrire et estimer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle de l’énoxaparine en chirurgie orthopédique Évaluer les conséquences de la variabilité pharmacocinétique sur l’incidence des TVP Les objectifs de l’étude sont:

Patients 69 patients hospitalisés pour la pose d’une PTH ou d ’une PTG Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000 UI/j en sous-cutanée Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de l’activité anti-Xa par méthode chromogénique Echo-doppler à J5-J6 J1 J3 J5

Méthodes  Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour l’estimation de la variabilité pharmacocinétique au sein des patients inclus Distribution Absorption Compartiment central (Vol) Médicament Élimination Kel Élimination non rénale Ki Élimination rénale Ks x CLCR Cl = Vol x Kel

Méthodes Corrélation paramètres PK / covariables (âge, poids, clairance de la créatinine) Régression logistique uni- et multivariée Construction d’un modèle prédictif du risque de TVP en fonction des facteurs de risque potentiels, dont l’activité anti-Xa Détection des facteurs de risques, significatifs et indépendamment corrélés au risque de TVP L’influence des covariables a été étudiée également par corrélation avec les paramètres Les conséquences éventuelles de la variabililté PK sur le risque de TVP ont été étudiées par régression logistique. On construit des modèles prédictifs du risque de TVP, à partir des FR potentiels, on rajoute l’activité anti-xa, et on regarde quelles sont les facteurs qui sont significatifs.

Résultats 69 patients inclus : 7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler 57 PTH 12 PTG 7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler 4 parmi les PTH (7%) 3 parmi les PTG (25%) 69 patients inclus, 57 PTH, 12 PTG, Les résultats montrent une faible incidence des TVP, avec 7 TVP sur 69

Résultats Caractéristiques des patients 65 36-84 38 / 31 - 79 53-105 Descripteurs cliniques et biologiques N=69 patients Moyenne Intervalle Age (années) 65 36-84 Sex ratio (hommes / femmes) 38 / 31 - Poids corporel (kg) 79 53-105 Indice de masse corporelle 27,8 18,8-40,4 Créatininémie(μmol/l) 88 55-226 Clairance de la créatinine (formule de Jelliffe et Jelliffe, ml/min/1,73m²) 77 24-134 Caractéristiques des patients: age 65 ans, 79 kg, jusqu’à 105, taille moyenne 168 cm, BMI 27,8, creatininemie 88, CLCR JJ: 77 ml/min/

Résultats Valeurs d’activité anti-Xa mesurées (N=69 patients) T4h (J1) Taux résiduel (J3) T6h (J5) Moyenne (UI/ml) 0,39 0,01 0,27 Ecart-type 0,14 0,02 0,11 Coefficient de variation 35% - 41% T4, Tx res, T6 …

Résultats Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)

Résultats Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)

(AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) Résultats Variabilité interindividuelle de l’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine (AUC) (AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps)  rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décile

Résultats Corrélations clairance de l’énoxaparine / covariables  36% de la variabilité PK est expliquée par le poids corporel  53% de la variabilité PK n’est pas expliquée par le poids du patient, l’âge ou la clairance de la créatinine

Nombre de facteurs de risque Résultats Analyse par régression logistique univariée du risque de TVP Type de chirurgie Age Poids ClCr ASA AXa J1 AUC Nombre de facteurs de risque Pertes sanguines Odds ratio 10,10 1,09 1,01 0,98 1,75 0,09 1,05 1,55 1,00 p 0,008 0,08 0,65 0,37 0,41 0,12 0,89 0,96  un seul facteur de risque de TVP: « type de chirurgie » est mis en évidence en analyse univariée

Nombre de facteurs de risque Résultats Analyse par régression logistique multivariée des facteurs de risque de la TVP Type de chirurgie Age ≥ 75ans Poids ClCr AXa J1 <0,30UI/ml Nombre de facteurs de risque Odds ratio 41,69 23,78 0,96 1,02 50,8 1,25 p 0,01 0,12 0,49 0,67 0,02 0,65  le type de chirurgie et une activité anti-Xa < 0,30 UI/ml, à T4h sont 2 facteurs de risque indépendants de TVP

Résultats Variabilité intra-individuelle de l’AUC entre J1 et J5 (N=34) augmentation ou diminution de l’AUC très variable, selon les patients (de -69% à +72%)

Discussion Importante variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine, à posologie préventive Influence du poids corporel dans la variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine et à un moindre degré de l’âge, mais pas de la clairance de la créatinine Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml mesurée 4 heures après l’administration est un facteur de risque indépendant du risque de TVP

Conclusion L’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine administrée à une dose standard, est très variable selon les patients, même au sein d’une population excluant des sujets très obèses ou insuffisants rénaux sévères 53% de la variabilité interindividuelle PK est inexpliquée Le risque de TVP est associé, entre autres, à une sous-exposition en énoxaparine

Conclusion générale Compte-tenu de l’importante variabilité PK interindividuelle et de ses conséquences cliniques : intérêt d’une posologie adaptée au poids corporel ? dosage de l’activité anti-Xa préconisé, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, après J1